世界在研100种新药详解

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世界在研100种新药详解
 

1. AGI-1067 8        
AGI-1067是选择性阻断动脉粥样硬化炎症过程的新型口服药物。AGI-1067阻断了血管内膜内皮细胞的信号传导,继而抑制了VCAM-1和其他炎 症因子的生成。VCAM-1能使炎症细胞募集到内皮细胞表面,触发慢性炎症反应过程,最终导致动脉粥样硬化形成。AGI-1067 是具有抗氧化作用的降血脂药物普罗布考的单丁二酸酯。普罗布考Probucol能降低冠状血管成形术后的再狭窄,后因能引起心电图Q-T 间期延长等一系列不良反应,以及口服生物利用度的有限性和多变性而撤出美国市场。研究人员对普罗布考的结构进行修饰,开发出具有抗氧化作用和降低LDL 胆固醇水平双重作用机制的化合物AGI-1067。该化合物与普罗布考Probucol相比,水溶性和细胞穿透性更好,降脂作用和抗氧活性显著。此外,它 还能抑制单细胞化学引诱剂蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)和血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的表达,美国AntheroGenics 公司目前正在进行Ⅲ期临床研究,考察其对患有冠状动脉疾病(CAD)的病人动脉粥样硬化的治疗情况。AGI-1067 是新血管保护剂家族中旨在降低血管壁炎症的首个药物。
 本品CAS:216167-82-7
 分子式:C35H52O5S2
 结构式:
 [开发背景]:动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,而氧自由基的产生对动脉粥样硬化的发展有重要作用。普罗布考Probucol是一种已经上市的抗氧化 剂,并具有降脂作用,当降脂作用的机制并不明了。Probucol可以降低血管成形术后血管再狭窄的发生率,但该产品已经被撤出美国市场,原因是该药物可 以诱导QT间期延长、明显地降低HDL水平,以及有限的及不稳定的口服生物利用度,此外,该药物对内皮细胞VCAM-1的表达也缺乏影响。研究人员在对 Probucol进行改进并寻找类似的化合物中发现了一种新的被称为复合血管保护剂的化合物(v-protectants)。这类化合物有双重作用,一方 面可以保护血管内皮(通过抗氧化作用实现),另一方面可以降低血LDL-胆固醇的水平。AGI-1067是其中的一个化合物,该化合物是Probucol 的单琥珀酸酯形式,比母体化合物具有更好的水溶性和细胞穿透性,具有明显的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067还可以抑制VCAM-1和MCP- 1的表达(两者在粥样硬化损伤部位表达均上调);抑制平滑肌细胞的增殖(该病理改变常见于动脉粥样硬化的后期);在动脉粥样硬化和高脂血症动物模型中显示 了疗效。AGI-1067被开发为冠心病患者的二级预防药物,所谓二级预防是指提高生存率、降低心血管事件再发率、降低干预治疗的需要以及提高生活质量。 AGI-1067还可降低冠脉成形术后血管再狭窄的发生率。
 阿斯利康公司已经与AtheroGenics公司(那斯达克上市公司名称代号是AGIX)达成许可协议,在全球开发和销售其抗炎心血管药物AGI-1067。
 [AtheroGenics公司简介]:AtheroGenics公司致力于发现、开发和销售慢性炎症疾病治疗药物,包括心脏疾病(动脉粥样硬化)、类风 湿性关节炎和哮喘。公司现在有4个药物处于临床阶段。公司现在正在组织进行代号为ARISE考察其主打药物AGI-1067作为口服药物治疗动脉粥样硬化 的效果。第二个药物AGIX-4207是从公司专利protectant?技术平台衍生而来,是一种新型口服药物,处于治疗类风湿性关节炎的II期临床试 验阶段。AGIX- 4207是静脉注射剂,已经完成了I期临床试验。AGI-1096是一个新型、口服药物,已经完成了预防器官移植排异反应的I期临床试验。
 2. ALFIMEPRASE 8
Alfimeprase是Fibrolase的突变体,是一种蛇毒纤溶酶,有纤溶活性而无出血性.Alfimeprase是专治急性外周动脉堵塞的试验性 药物,能直接降解形成血栓的血纤维蛋白。生产该药物的原材料取自美国南方铜头蝮蛇的毒液,它在溶解血栓后会迅速失活,从而降低内出血的风险。2006年 12月11日, Nuvelo和拜耳公司宣布,alfimeprase治疗急性外周动脉闭塞(PAO)的III期临床试验首要结果表明,代号为NAPA- 2(Alfimeprase应用于新型血管冠状试验2)的临床试验没用达到避免30内进行开放血管手术的临床首要终点。两公司还宣布,代号为 SONOMA-2(用小剂量Alfimeprase快速打开非功能性堵塞血管试验2)的临床试验没有达到15分钟内恢复功能的临床首要终点。这些试验也没 有达到主要的次级终点。另外,两公司宣布,暂时中止正在进行中的NAPA-3和SONOMA-3患者招募工作,直至进一步的分析结果出来,并与专家和管理 部门讨论后再决定是否继续试验。拜耳还将对该药治疗中风、深静脉血栓栓塞和心梗的疗效进行临床研究。
 3. ALAGEBRIUM CHLORIDE(ALT-711) 9
Alfimeprase是一种重组修饰的降纤酶,通过导管直接将药物输送到血栓部位,直接降解纤维蛋白,溶解血栓的速度是传统的纤溶酶原激活物的6倍。初 步的临床试验表明该药物的活性仅限于血栓部位,从血栓进入循环中的几秒内其活性就能被α2-巨球蛋白抑制,后者是血液中存在的一种天然蛋白质。 Alfimeprase的作用机制特点使其引起出血不良反应的几率降至最低。Alfimeprase已经获得治疗外周动脉阻塞性疾病(PAO)的罕见药资 格。Alfimeprase最初是由安进公司发现并开发的,Nuvelo公司在去年和安进公司签定了合作协议,获得了全球开发和商业化 alfimeprase的授权。Nuvelo公司已经完成了一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的设计并开始启动。该试验名为NAPA- 2(Novel Arterial Perfusion with Alfimprase-2),包含两个互相交叉的试验。总共有700多名患者将随机分组接受alfimeprase 0.3mg/kg或安慰剂治疗。首要终点是30天时避免血管开放手术的比率;次级终点包括动脉血流的恢复以及踝臂指数(ankle-brachial index)的升高。该项Ⅲ期临床试验已经于2005年第一季度启动。
 之前进行的一项多国、开放标记、剂量渐升Ⅱ期临床试验有113名急性外周动脉阻塞疾病患者参加。Alfimeprase的溶栓率达到76%,动脉血流恢复 率达到60%。52%到69%的病人可以避免血管开放手术。113名患者在30天时没有出现颅内出血或死亡。有7个大出血事件发生,只有1例被认为可能与 Alfimeprase有关。在2003年6月开始的一项多中心、随机、双盲临床试验比较了3个剂量的alfimeprase(0.3、1.0和 3.0mg)与阿替普酶的溶栓效果.试验有100名患者参加,在美国的32个临床中心进行。数据安全与监测委员会(DSMB)的分析结果表明 alfimeprase各个剂量组都不存在安全问题。和阿替普酶组相比,3.0mg剂量组的alfimeprase的血管再通率更高,首次给药15分钟后 的血管再通率分别为50%和0;首次给药120分钟后的血管再通率分别为60%和46%;二次给药120分钟后的血管再通率分别为80%和62%。没有病 人出现大出血事件,仅有一名患者出现导管相关的感染。
 4. 阿尼芬净(ANIDULAFUNGIN) 9
阿尼芬净是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药,是两性霉素B的衍生物。该药由美国Vicuron制药公司研制。这种结构的改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。
1  药理作用
 1.1  作用机制 阿尼芬净通过抑制β-1,3-葡聚糖合成酶(许多致病性真菌合成细胞壁主要部分所需要的酶,在哺乳动物的细胞内没发现),从而导致细胞壁破损和细胞死亡。临床前研究证实具有强大的体内外抗真菌活性,且不存在交叉耐药性。
 1.2  体外抗菌活性 阿尼芬净对绝大部分的念珠菌和真菌有强大的抗菌活性,包括氟康唑耐药的念珠菌、双态性真菌和霉菌感染。Denning博士等自食道分离出 526株念珠菌,其中90%为白色念珠菌。MIC范围和MIC90分别是0.015~8 mg?L-1和0.5mg?L-1,而对于相同试验菌,氟康唑的MIC范围和MIC90分别为0.12~>128mg?L-1和8mg?L-1。对 平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌,阿尼芬净的MIC 大于2mg?L-1,该项结果与棘白菌素类抗真菌药对平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌的活性较低相一致。从美国分离出2000株血流念珠菌感染,比较阿尼芬净和 两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净和米卡芬净的抗真菌活性。阿尼芬净对白色念珠菌、光滑球拟酵母菌、热带念珠菌、葡萄牙念珠菌、都柏林念珠菌的抗菌 活性与米卡芬净相当,强于两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑,但对副克鲁斯念珠菌的活性低于伊曲康唑和两性霉素B。 Espinel-Ingroff报道了阿 尼芬净对12052株临床分离真菌的抗菌活性。阿尼芬净对近平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌活性低,和其他棘白菌素类抗真菌药一样对新生隐球菌和丝孢酵母属没有 活性,但对绝大多数念珠菌,体内和体外试验证实有很强的抑菌和杀菌作用,对于霉菌属,阿尼芬净的抗真菌作用与两性霉素B和三唑类相当或更强。
 1.3  体内抗菌活性 阿尼芬净对实验动物的舌、咽部、食道、胃和十二指肠的念珠菌感染,抗菌活性优于两性霉素B、氟康唑,且耐受性好,未见肝肾功能和电解质方 面的改变。以播散性念珠菌感染动物为模型,阿尼芬净的抗菌作用与两性霉素B 和氟康唑相当。对于肺曲霉菌感染的防治,阿尼芬净能提高实验动物的生存率,改善肺功能。对于两性霉素B 敏感和耐药的烟曲菌感染,阿尼芬净可以降低真菌的残留量,提高实验动物生存率。
 2  药动学
 阿尼芬净同其他棘白菌素类抗真菌药相似,口服生物利用度大约2%~7%,因此限制了该类药物的非胃肠道给药。其浓度呈现剂量相关性。静脉输注后,血药浓度 即达峰值(Cmax )。给予负荷剂量达稳态后,吸收半衰期低于1h,消除半衰期约24h,大于卡泊芬净(9~11h)和米卡芬净(14h)。静脉给药后迅速广泛的分布于全身 组织中,表观分布容积可达到与体液相当。阿尼芬净在健康受试者体内的分布容积为33 L (30~50 L), Cmax和药时曲线下面积(AUC-∞) 呈剂量依赖性。血浆清除率(CL)为1 L?h - 1 ,呈剂量依赖性。真菌感染患者的药代动力学参数与健康受试者相似。阿尼芬净蛋白结合率较高,体外试验显示,与狗、人和大鼠的血浆蛋白结合率分别为71 % ,84 %和95 %。而卡泊芬净和米卡芬净血浆蛋白结合率分别为96 %和99 %。阿尼芬净的代谢过程与其他棘白菌素类抗真菌药不同,其体内清除几乎是化学降解过程,而是非肝药酶代谢途径。因此在临床治疗剂量下,不可能是任何药物代 谢酶的底物、抑制剂或诱导剂。以大鼠和猴为实验动物,给予阿尼芬净后测定CYP450 成分的改变,评价对肝脏药物代谢酶的诱导作用。结果表明,阿尼芬净对CYP450 没有诱导作用。体外肝细胞试验结果显示:临床治疗剂量阿尼芬净对人类CYP1A2 , P3A , P2C9 和P2D6 的催化活性没有抑制作用。阿尼芬净和肝细胞一起孵育,孵育液中药物浓度未见降低,且未检测到代谢产物。生理条件下(37 ℃,pH714) ,阿尼芬净在体内化学降解成非活性代谢物。与体外试验(磷酸盐缓冲液代替) 得到的结果相似。由此可预见,阿尼芬净不存在药物相互作用。连续给药6 天后,阿尼芬净浓度低于检测限度。健康男性受试者,粪便中原型药物低于10 %(放射标记药物) ,尿液中低于1 %。由于阿尼芬净和其他棘白菌素类抗真菌药在尿中浓度极低, 因此该类药物不宜用于治疗念珠菌尿(candiuria)。受试者年龄、种族、性别、体重对阿尼芬净的药动学参数的影响没有临床意义。体重和性别对清除率 有一定影响(20 %变异) ,但无需调整用药剂量。在一项对肾功能不良患者的临床试验中,将患者分成4 组:轻度(肌酐清除率(CrCl) 51~79mL?min - 1 ) ,中度(CrCl 31~50 mL?min -1 ) 和重度(CrCl≤30 mL?min - 1 ) 以及晚期肾功能衰竭(血液透析维持) 。单剂量静脉输注50 mg ,连续给药6 d ,试验结果同本品的肾脏排泄的特点一致,肾脏的功能对本品的药动学参数无影响。
 阿尼芬净不经过肝代谢和肾清除,使联合用药以及肝、肾功能不良患者无需调整剂量成为可能。对于念珠菌属,MIC低于氟康唑和卡泊芬净。且用药安全,耐受性好,对治疗念珠菌和霉曲菌引起的严重感染具有广阔的前景。
 5. 索拉非尼SORAFENIB(BAY-43-9006) 11
多吉美Nexavar索拉非尼sorafenib已被批准用于治疗晚期肾细胞癌(最常见的肾癌类型)。此外,目前世界各地还有近50项应用索拉非尼治疗其 他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。 索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示,索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体 -2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见, 索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,它又可通过抑制VEGFR和 PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。
 6. BMS-488043 12
BMS-488043由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)开发用于治疗AIDS;是一种新型口服抗HIV附着抑制剂,可以与gp120选择性和可逆性的结合,防止gp120结合到CD4受体上。 (注:HIV-1入侵的第一步是gp120与细胞表面的受体分子相结合)。BMS-48804是一种小分子HIV-1附着抑制剂,无论是健康人或者HIV 感染者,临床研究表明BMS-488043对其都是安全的。另外该药物还能够有效的减少HIV病人病毒载量。
 BMS-488043在美国已进行Ⅱ期临床,2006.02.21之后无进展(注:不代表终止开发)。
 7. GLYMINOX GEL(C31G GEL) 13
glyminox凝胶 C31G 阴道杀微生物剂
Glyminox (Savvy) 是Biosyn公司研发的C31G阴道凝胶体,是一种潜在避孕用药,也可以预防包括HIV感染的性传播疾病。2002年3月,glyminox开始进行衣原体治疗和避孕用药的二三期试验,及单纯疱疹病毒二期试验。
 8. R-744(CERA) 13
Cera(商品名Mircera)是促红细胞生成素(EPO)的一种,目前,有至少3个同类产品已成为“重磅炸弹”药品,包括 Amgen(Nasdaq:AMGN)的Aranesp、Epogen和Johnson&Johnson(NYSE:JNJ)的Procrit。 2003年,瑞士制药巨擘罗氏大药厂(Roche Holding AG)(ROG)对外公布,对接受透析患者的中期临床测试显示,该公司试验型贫血药物CERA疗效喜人。 2005年12月16日罗氏宣布,4项用于考察该公司独一无二的长效贫血治疗药物CERA的关键性、持续性III期临床试验均已成功完成。CERA是第一 个,也是唯一的持续性红细胞生成素受体激动剂,每4周只需给药1次。
 [药理作用]
   CERA为持续性红细胞生成素受体激动剂,在持续性试验中,接受透析的患者或者维持原来的epoetin或darbepoetin治疗,或者转为每2 周或4周给药一次CERA,无论是静脉还是皮下注射CERA 都可有效地维持血红蛋白水平。临场药理研究结果显示,经过12周的治疗,在使用中高剂量的受测者中,有90%以上的人身上现出了疗效;而在使用低剂量的受 测者里面,也有70%的人身上体现了疗效。
[临床副作用的发现]
   2007年2月23日罗氏宣布暂停Cera(作为纠正癌症相关贫血药物)的临床研究,主要原因是考虑安全因素,此次暂停的主要原因是在Cera缓解肺 癌病人的贫血的临床研究中,发现实验组的死亡率高于对照组。实际上,这一现象在2007年1月26日美国Amgen公司就已经公布。死亡率增高与药物本身 无关,但是,促红细胞生成素促进肿瘤的增长至少是部分原因。
 [此类药物前景]
   美国FDA将不可避免的延迟批准Cera在美上市,可以推测,促红细胞生成素以缓解肿瘤相关贫血的扩大适应症的临床研究和审批将会全面叫停
 9. NXY-059(CEROVIVE) 13
[化学名]:4-[(tertButylimino)methyl]benzene-1, 3-disulfonate N-oxide disodium
 [分子式]:C11H13NNa2O7S2
 [开发公司]:阿斯利康公司/Renovis公司
 [开发阶段]:III期临床,适应症为中风
 [给药方式]:静脉注射
 [ATC分类]:其他类神经系统药物(N07X)
 [简介]:NXY- 059可以诱捕氧自由基,用于治疗缺血性脑中风。该化合物是以Centaur公司的专利硝酮释放药物技术(Nitrone-Related   Therapeutics,NRTTM)为基础进行开发。由阿斯利康公司进行开发,目前已经进入III 期临床开发阶段。
 [药代动力学]:150名患者随机分组接受低或高剂量NXY -059治疗(1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量,其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量)或安慰剂治疗。给药在急性中风症状出 现后24小时内开始。结果显示药物的清除率分别4和6L/h,和肌酐清除率成正比[1]。
 [不良反应]:通过以上150名患者参加的临床试验评价了NXY -059的安全性和耐受性。结果药物治疗组和安慰剂组总的不良反应发生率和退出试验的比例相似,没有发现药物相关的不良反应[1]。
 [药效学]:临床前研究:大鼠脑出血模型中,在出血诱导开始30分钟后首先进行NXY 059 50mg/kg皮下冲击给药,其后72小时进行8.8mg/kg/h维持给药。和对照相比,NXY 059的给药显著减轻了大鼠的行为缺陷。在3周的随访期内这一效果仍很明显。同时给药组大鼠病变区的中性粒细胞计数也显著减少,TUNEL阳性的死亡脑细 胞的数量也减少。NXY  059对血肿的大小并没有影响,表明NXY 059的效果可能是通过其抑制自由基生成或者减轻炎症反应而实现的。NXY 059对神经学表现产生了长效改善作用[2]。在大鼠永久性局灶性脑缺血模型中,NXY 059的给药(大脑中动脉阻塞后5分钟NXY 059  60mg/kg 静脉冲击给药,其后静脉输注给药24小时)可以显著减小梗死区面积[3]。在灵长类动物永久性脑缺血模型中,NXY 059给药(28mg/kg, 梗塞开始后5分钟冲击给药,其后48小时16mg/kg/h静脉输注维持给药)在第10周时进行评价,和对照相比,给药组的梗塞面积减少了51%。在梗塞 后3周内,对照组狨出现了严重的空间感缺陷,而药物治疗组动物仅有轻微的损害。第10周时对照组动物阻塞区对侧的肢体功能仍有严重损害,而药物治疗组的动 物损害则显著减轻  (p<0.01)[4]。
 [临床试验]:150名患者随机分组接受低或高剂量NXY 059治疗(1小时内首先给予510或255mg的负荷剂量,其后71小时内给予170或85mg/h的维持剂量)或安慰剂治疗。安慰剂组和药物治疗组之 间在Barthel指数方面无显著差异。同时,两组患者NIHSS得分<=1或改善程度>=4点的比例也没有显著差异。但值得注意的是该试验 的设计并不能用来评价药物的有效性[1]。
[最新开发动态]:阿斯利康公司近日宣布Cerovive的Ⅲ期临床试验结果阳性, 和安慰剂相比,药物治疗可以显著改善梗塞后的神经功能缺陷。其评价方法为修正的Rankin  测验,该测验用来检测精神或智力的功能。但阿斯利康公司也 承认使用美国NIH的一项类似测验进行评价,给药组和安慰剂组之间并没有显著差异。即使如此,专家们对该试验的结果还比较乐观,因为该试验有1700名患 者参加,而且Rankin测验的可信度还比较高。总之试验结果总体可以认为是阳性,但还不够确定,仍需继续完成试验才能得到确定的结论。阿斯利康宣称仍将 继续进行目前的开发,到2006年下半年有可能递交Cerovive的上市申请。如果被批准,该产品年销售额估计会超过10亿美元。该药物由阿斯利康公司 和位于加州的Renovis有限公司合作开发的,如果药物上市,Renovis将获得授权费。Renovis公司的股价也因为该消息翻了一倍。
 附:神经保护药物的开发:
   梗塞后几小时到几天内脑部的损伤会持续加重,神经保护药物需要在治疗窗口内才能起作用。在脑部损伤的一系列级联反应中一个早期的步骤称为“谷氨酸盐兴 奋性毒性”,这为治疗提供了一个比较短的治疗窗口,一般是中风后60分钟内。这一步骤主要导致了神经细胞的线粒体损伤。而脑部损伤级联反应的后期则产生了 自由基,自由基可以损伤已经受累的神经细胞,也可损伤周围神经细胞,最终导致这些细胞在几小时到几天后死亡。自由基相关的治疗窗口出现时间更晚,持续时间 也更长,一般在中风后12小时内,这样给药物发挥提供了更充足的时间。在上世纪90年代,科学家检测了大量的以阻断“谷氨酸盐兴奋性毒性”为基础的神经保 护药物,这些药物在动物实验中可以在中风后30分钟到2小时内给药,因此能有效地减轻脑损伤。但当应用到人体后,当中风后12小时给药后则未显示出有效 性。因此以“谷氨酸盐兴奋性毒性”为靶点的神经保护剂治疗窗口太短(小于2小时),以至于许多临床病人都无法有效使用。通过对神经保护剂临床试验总结,在 90年代末由工业界和学术界联合制定了一个神经保护药物临床前和临床开发标准。该标准于1999年发布,称为中风治疗学术工业圆桌会议标准(STAIR标 准)。用于指导神经保护药物的筛选和临床开发。就目前情况来看,Cerovive可能是满足所有STAIR标准的神经保护药物。
 10. CLOFARABINE 14
2004年12月,FDA以快速审批程序批准了一种核苷嘌呤类抗代谢药Clofarabine(Clolar; Genzyme公司生产),用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。Clofarabine,商品名为Clolar,是第二代嘌呤核苷类衍生物。 由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制,并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公共同开发。该药是一种新型的抗癌制剂,对多种实体瘤均有作用,对急性白血病尤其有效。
 分子式:C10H11ClFN5O3
 CA号:123318-82-1
 药理作用: Clofarabine 对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明,本品的浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑 色素瘤细胞系的增殖,体内和体外实验表明,clofarabine 对白血病细胞有细胞凋亡作用,此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比 克拉屈滨和氟达屈滨更强,IC50为5nmol/L,而克拉屈滨的IC50是16nmol/L,氟达屈滨为460nmol/L。
 适应症: FDA批准的clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病,至少经过两个方案化疗而效果不理想者。
 Clofarabine的优势及特点:
 (1)结合了氟达拉滨(Fludarabine)和克拉屈滨(Cladribine) 的优点,既抑制DNA聚合酶,又抑制核糖核酸还原酶;
 (2)是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的药物;
 (3)治疗白血病有效率高。两次常规化疗无应答的患者, 对该药的总反应率为31%;
 (4)病人耐受性好,无不可预知的不良反应;
 (5)具有潜在广谱抗肿瘤特性。

11. COMBRETASTATIN A-4 PRODRUG 16
 combretastatin A-4 prodrug,又名CA4 phosphate或CA4P,是combretastatin A-4的前药,目前已在美国和英国基本完成Ⅱ期临床,计划2007年在美国进行Ⅲ期临床。
 主要相关专利:US6670344(中国同类专利CN01803140.4)。
 CA-4 的抗癌机理:肿瘤的脉管系统是新一代抗癌药“攻击”的靶点。无论在临床前或在临床中都积极对肿瘤血管的生成展开研究,因为抑制肿瘤血管的生成是治疗肿瘤的 新目标。CA-4 是第一个正在开发的破坏肿瘤脉管系统的抗癌药。它的作用机制与血管生成抑制剂不同,血管生成抑制剂仅能阻止新血管的生成,而CA-4 能针对肿瘤的血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管,使肿瘤得不到氧气和营养,直到肿瘤“饿死”。现有的化疗和放疗不可能轻易的杀死肿瘤核心部位的 癌细胞,而CA-4可以从内到外彻底的杀死癌细胞。CA-4结构简单,具有很高的活性而且能抑制微管聚合和有丝分裂,也是秋水仙碱对微管聚合作用的竞争抑 制者。而且CA-4 比Colchicine 更容易与微管蛋白结合。CA-4 对肿瘤的血管系统不仅具有选择性破坏作用,并且在十分之一的最大耐受剂量时就可发生作用。
 Combretastatin A-4 Phosphate(CA-4P)和CA-4具有相同的作用机制,但前者对肿瘤的选择性较高。因为磷酸酯酶在增殖的血管内皮细胞中的浓度比在静止的细胞中 要高得多。CA-4P 显著改变新生血管内皮细胞的构象,改变毛细血管血流量,暴露血管基底膜.引起广泛的出血和凝血,对处于分裂状态的内皮细胞具有强烈的细胞毒和抗增生效应, 而对处于静止状态的细胞无明显作用。CA-4P 的一期临床在1998 年和1999 年分别在英国和美国开展,而且得到十分令人满意的结果;二期临床也进入最后阶段。美国FDA 有意加速其前药CA-4P 的审批,使其早日上市。
 很有前途的一个药物
12. 盐酸度洛西汀(DULOXETINE HYDROCHLORIDE,CYMBALTA) 17
【药品名称】通用名:盐酸度洛西汀肠溶胶囊【商品名】:欣百达,Cymbalta【成份】主要组成成分盐酸度洛西汀
 【性状】本品内容物为白色或类白色球状肠溶颗粒。
   30mg*胶囊:不透明白色囊体和蓝色囊帽,囊体上印“30mg”,囊帽上印“LILL丫3240"
   60mg*胶囊:不透明绿色囊体和蓝色囊帽,囊体壳上印“60mg”,囊帽上印“LILLY 3237”
 【适应症】用于治疗抑郁症。
 度洛西汀是一种选择性的5-经色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确,但认为与其增强中枢神经 系统5-羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示,度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂,对多巴胺再摄取的抑制作用 相对较弱。体外研究结果显示,度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。度洛 西汀不抑制单胺氧化酶。
 13. 地西他滨(DECITABINE,DACOGEN) 18
Decitabine(商品名为 Dacogen)本是用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS)的罕见病药物。而2003年上半年,SuperGen公 司又获得美国FDA批准进行将其用于治疗镰状细胞性贫血的Ⅱ期临床试验,而且本品还有望用于治疗难治性慢性髓性白血病(CML)和实体瘤。对 decitabine治疗镰状细胞性贫血的研究发现,在体外,Decitabine可降低镰状红细胞对血小板反应素和层黏素的黏附,同时,D型纤维蛋白与 可溶性VCAM一1水平也降低了。这些发现表明,本品可减少镰状细胞病患者的血管病理改变。
在一项为期36周的临床研究中,有7名镰状细胞性贫血病者参加,其中5名使用过羟基脲治疗但无效,1名患有罕见的镰状 细胞性贫血(SS/a地 中海贫血)。每个治疗周期为6周 :开始2周,病人每 Lt静注decitabine 0.3 mg/kg,每周5天;然后停药4周 。一个治疗周期结束时,7名 病人胎儿血红蛋白水平平均升高4倍,镰状细胞的聚集被阻止。在第一轮给药后,由于病人体内绝对中性粒细胞计数减少,故将药物剂量减为 0.25 mg/kg。治疗9个月,未见药物毒性蓄积。实验结果证明,用药几个周期后 ,除SS/a地中海贫血病人的总血红蛋 白水平外,其余病人总血红蛋白和胎儿血红蛋 白水平均显著升高。给27位使用过阿糖胞苷的急性成人淋巴细胞 自血病 (ALL)病人输注 decitabine,1 In (kg•h),持续 4I) ~60小 时。结果 对 l0名病人有疗效 ,其 中 6名为完全有效 。按每日 300~1 200 mg/m 的剂量给予 已用其他药物治疗的 26名急性 白血病患者 ,持续 2~5天,对其中 3人出现疗效。给 l3位未经治疗的急性髓细胞性 白血病 (AML)、MDS或 CML老年危重病 人使 用本 品 ,MDS患者 的使 用剂 量 为 l5~30,AML和CML患者 的使 用剂量为 30~60 mg/m~,输注4小时.每日3次,共3天。结果完全有效者2例,部分有效者4例 ,另有4例 出现抗白血病疗效 ,患者血液和脊髓中未成熟细胞 的计数分别减少 50%以上和 75% 以下。
在抗癌作用研究中,21名实体瘤患者按 25~100 mg/m 剂量输注decitabine,输注时间为1小时 ,100 mg/m 剂量输注ecitabine,输注时间为 1小时每 8小时一次,共 3次。一名患未分化筛窦癌的病人和一例黑色素瘤病人部分有效。在另一 项 研究中 ,以 36~80 mg/kg的剂量 ,连续输注36~44小时,2/9病人有完全有效 (CR),1/9的病人部分有效。
临床试验中,本品的剂量限制性毒性主要是骨髓抑制 ,尤其是对白血病病人,严重者可能引起再生障碍性贫血 。非血液系统 的毒 性通 常 比较轻微,包括恶心、呕吐、腹泻、脱发和酸中毒。有报道称 decit.abine还可升高血肌酐水平,轻微升高肝功 能检查指标 ,产生粘膜炎和神经障碍等 。
 14. DALBAVANCIN 20
达巴万星(dalbavancin)是由美国Vicuron公司推出, Vicuron和辉瑞公司联合研制开发的Glycopeptide类抗生素,是一种新型半合成糖肽抗生素。dalbavancin 本品为替考拉宁衍生物,对革兰阳性菌的抗菌活性与万古霉素、替考拉宁相仿或略优,对vanB及vanC型VRE有效,对vanA型VRE无抗菌作用。其蛋 白结合率高达98%,有着极好的抗革兰氏阳性菌活性,半衰期长达257h,可1周给药一次。Ⅱ期临床试验结果显示,本品首日1g、第8日0.5g,共给药 两次治疗葡萄球菌等革兰阳性菌所致深部皮肤软组织感染获满意疗效。
   一项开放性II期临床试验表明,每周一次dalbavancin治疗革兰氏阳性病原体引起的导管相关血流感染(CR-BSIs)比每天两次万古霉素更成功。同时,研究者发现每周一次dalbavancin可以减少留置导管的需要。
 15. 罗氟司特(ROFLUMILAST,DAXAS) 21
罗氟司特(ROFLUMILAST,DAXAS)
罗氟司特是选择性磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂,由Altana和Pharmacia公司协议共同开发和市场推广。作为一种作用极强、高度选择性、口服 给药的产品,罗氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。该产品预计于2003年至2004年上市。
 新研究表明,口服磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特(roflumilast)每日一次治疗,可有效地减轻变应原诱导的哮喘反应,特别是迟发性反应。
澳大利亚Monash大学医疗中心的Philip G. Bardin医生及其同事进行了一项安慰剂对照交叉研究,测量罗氟司特对23例轻度哮喘患者的气道对变应原反应的影响,论文发表于8月的《过敏和临床免疫学》上
 罗氟司特250或500毫克治疗可降低早期气道反应(定义为变应原作用后2小时内FEV1下降25%或以上),分别为25%和28%(两者均p < 0.05)。2小时后的降低更显著,为27%和43%。罗氟司特治疗耐受良好,与任何严重不良反应不相关。
研究者也指出,这些数据提示罗氟司特有希望作为哮喘患者的一种口服的、每日一次、不含类固醇的治疗。还需要进一步研究来确定罗氟司特对哮喘和COPD的临床益处。
 16. DEXANABINOL 23
[化学名]:(+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6-tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl
 [作用机理]:非精神影响性大麻酯类NMDA受体拮抗剂,脑损伤治疗药物。
 [开发公司]:Pharmos公司
 [开发阶段]:Ⅱ期临床试验(适应症为手术后认知功能损伤);Ⅲ期临床试验(适应症为创伤性脑损伤)。
 [简介]: Dexanabinol是由Pharmos公司开发的非精神影响性(non-psychotropic) 大麻酯(cannabinoid)类NMDA受体拮抗剂,这是一种合成的三环dextrocannabinoids类化合物,对于脑缺血、创伤性脑损伤、 阿尔茨海默氏病、心功能衰竭和多发性硬化症都有一定的应用价值。该化合物的发现者为以色列耶路撒冷希伯来大学的科研人员,Pharmos公司获得了开发授 权,目前该公司集中于创伤性脑损伤(TBI)和手术后认知功能损伤这两项适应症的开发,前者已经进入了Ⅲ期临床试验阶段,后者进入了Ⅱ期临床试验阶段。 Dexanabinol缺乏和cannabinoid CB1和CB2受体的结合活性,因此不具备天然cannabinoid化合物及其光学异构体HU-210 (Yissum研究开发公司开发)所具有的精神影响效应。Dexanabinol的神经保护作用来源于三种作用机制:第一,dexanabinol具有抗 炎作用,可以阻断脑损伤后前炎症因子的合成,显著延缓了血脑屏障的损伤以及细胞凋亡和坏死;第二,该化合物为NMDA受体拮抗剂,可以防止脑损伤后钙离子 的细胞内流;第三,该化合物还是一种抗氧化剂,防止脑损伤后氧自由基的产生和级联反应。Pharmos已经从美国国立卫生研究院获得了小公司创新研究基 金。
 [安全性研究]:临床前研究发现对闭合性脑损伤实验动物具有显著的神经保护作用,治疗窗口长达6个小时。在脑损伤后单次注射dexanabinol 即可显著提高神经元的存活率并改善长期的功能恢复。50名健康志愿者参加的I 期开放标签试验考察了dexanabinol 的安全性和耐受性。患者15分钟单次静脉输注dexanabinol,所有剂量组(4到200mg)的患者都没有出现严重的不良反应,值得一提的是,药物 没有引起致幻效应,心血管系统检测指标、血液动力学参数和肝功能都没有显著的改变。
 [临床试验信息]:Ⅱa期临床试验旨在考察dexanabinol在降低手术后认知功能损伤的有效性和安全性,这项双盲、安慰剂对照试验将募集200名接 受冠脉旁路移植手术的患者。试验在以色列进行,患者在进行心肺旁路移植手术前单次注射150mg dexanabinol或安慰剂,在discharge、手术后6周和3个月时进行评价。首要有效性终点是比较药物组和安慰剂组认知功能的损伤程度,次要 终点将比较患者的生活质量和其他功能指标。
 针对创伤性脑损伤的临床开发进展迅速,目前已经进入Ⅲ期临床开发阶段。II 期随机、双盲、安慰剂对照试验在6个神经外科研究中心进行,参加试验的是101名严重脑损伤患者,这些患者的哥拉斯格昏迷指数为4到8。患者在损伤后6小 时内开始接受治疗,在第10天、1个月、3个月和6个月时按照哥拉斯格预后量表(GOS)进行评价。结果发现:Dexanabinol首先具有良好的安全 性和耐受性,没有发现显著的药物相关不良反应;和安慰剂组相比,dexanabinol治疗组患者ICP得到更好的控制;和安慰剂组相比,更高比例的治疗 组患者可以恢复正常的生活(根据GOS进行测评)
 Pharmos公司2004年3月宣布已经完成了dexanabinol治疗严重创伤性脑损伤(TBI)的关键III期临床试验的病人募集工作,按照计划 公司在Virginia大学神经外科部门一共募集了860名患者。美国、欧洲、以色列和澳大利亚的86个创伤中心参加了这个临床试验。公司计划在今年年底 公布试验数据和初步试验结果。这个双盲、安慰剂对照试验的目的是评价dexanabinol作为严重TBI患者神经保护药物的效果和安全性。试验中病人在 受伤后6个小时接受150mg单一剂量的dexanabinol治疗或安慰剂治疗,并接受重症监护病房标准护理治疗。试验的首要终点是受伤6个月后的 Glasgow Outcome Scale - Extended (GOSE)评价结果。在病人入选标准中一项最重要的指标就是病人必须属于“严重”脑损伤,也就是哥拉斯格昏迷指数为4到8。另一项必须满足的标准就是病 人必须在损伤后6小时内接受治疗,6小时是临床前研究所确定的治疗窗口。
 [专利信息]:使用dexanabinol及其衍生物治疗多发性硬化症专利为US-05932610 ; dexanabinol的一种口服剂型专利为US-05891468;Dexanabinol及其类似物治疗急性和慢性疼痛的专利为US- 04876276;dexanabinol及其类似物用于神经保护方面的专利为US-06096740。此外,Pharmos公司在2003年宣布其新型 非精神影响性大麻酯平台技术的专利申请获得了美国专利商标局的批准。获得批准的权利要求覆盖了由Pharmos开发的合成性右旋大麻素类成分(包括 dexanabinol的杂环和氨基衍生物)及其它们在治疗炎症疾病、神经退行性疾病、脑缺血、自身免疫疾病和疼痛中的应用。鉴于它们的立体特异性,这些 新型化合物缺少了和两个已知的大麻素受体CB1与CB2的结合活性,因此去除了与大麻素有关的精神倾向性副作用。在专利申请中要求公开和保护的化合物包括 PRS-211,092、PRS-211,095和PRS-211,220等。
 
17. EDIFOLIGIDE SODIUM (E2F Decoy)24
Edifoligide是一种E2F转录因子假性诱物(Decoy),在正常的DNA结合点与E2F结合,阻断细胞增殖周期。是一种新生内膜增生抑制剂, 用于预防冠状动脉旁路移植术(CABG)和周围动脉移植术(例如腿部)之后出现的静脉移植失败(vein graft failure)。目前该药正处于三期开发阶段。
18. XIMELAGATRAN(EXANTA) 24
1商品名Exanta
2开发与上市厂商 由阿斯利康 (Astrazeneca)公司研发,2004年6月首次在德国上市,目前已在奥地利、芬兰德国、冰岛、挪威、葡萄牙和瑞典上市 。
3适应证 在关节置换术中用于预防深静脉血栓(VTE)。
4 药理 本品口服后迅速吸收,并通过酯解反应和还原反应在体内转化为美拉加群。服用后2小时内达到美拉加群的峰浓度。本品片剂的生物利用度为23%,不受食物影响,但食物可影响本品吸收速度。服用后24小时内美拉加群的血药浓度达到稳态。
 本品口服剂型的分布容积为注射剂型的2倍(约为30~40 L),口服剂型的半衰期要长于注射剂。美拉加群的血浆蛋白结合率很低(<1 5%)。
本品在体内迅速转化为美拉加群 ,美拉加群是血浆中的主要活性形式 。其间形成两种中间代谢物 ,一种具有类似美拉加群的血栓抑制活性 ,另一种为无活性物质。这两种代谢物的浓度很低且迅速转变为美拉加群。本品在肝脏、肺、肠和肾脏多个器官中代谢。美拉加群通过尿液排泌 ,其速度与肾小球滤过率相关。
 5 临床评价
METHR0 III研究美拉加群、ximelagatran 顺序治疗(手术后至少4 小时皮下注射美拉加群3mg(0.3mL, 一日2次 ,持续 1~2天,然后只要患者能够口服用药就立即换 用本品24mg片剂、一 日2次治疗),与依 诺肝素(40mg、一日1次皮下注射,术前开始用药)相比较 评价其预防 血栓形成 【包括近端和远端深静脉血 栓(DVT)、肺栓塞(PE)】的安全性和有
效性。研究涉及2870~1j患者(1 435例 采用先美拉加群后本品治疗,1 435 例患者采用依诺肝素治疗),患者年龄在18岁以上,并进行选择性关节置换术(全髋关节或全膝关节置换术)。
术后 4小时接受首剂美拉加群 者,先美拉加群后本品治疗组的近端血栓事件的风险为5.7%(95%置信区间为4.3%~7.1%),依诺肝素 组为6.2%(95%置信区间为4.7%~ 7.7%),两者无显著差别。总血栓事 件的风险,先美拉加群后本品治疗 组为31.0%(95%置信区间为28.3% ~33.7%),依诺肝素组为27.3% (95%置信区间为24.6%~29.9%), 两者之间无统计学差异(P=O.052)。 在整个研究期间,两个治疗组有症 状的血栓事件发生率相似(1.8% 对 2.2%)。远端 DVT发生率前者略高 (4.1%;95% 置信区间为0.8% ~ 7.5%)。严重出血事件的发生率前者 为 1.4%(95%置信区间为0.88% ~
2.2%),后者为 1-7%(95%置信区间 为 1.05%~2.47%)。前者的输血率 显著降低(P--0.001),输血率前者为 33.3%(95%置信区间为30.8% ~35.8%),后者为39.3%(95%置信区 间为36.7%~41.9%)。
术后4~8小时接受首剂美拉加 群者,近端 DVT/PE的风险为5.6% (611例患者,95%置信区间为3.88% ~7.69%),总血栓事件的发生率为 27.2%(613例患者,95%置信区间为 23.8%~31.0%),表明在该两终点事件上,两种疗法无差别。本品在术后4~8小时给药与术后8小时给药相比 ,严重出血事件的发生率较高 (前者为 1.6%,95% 置信区间为 0.83% ~2.78%;后者为 1.23%,95%置信区间为 0.53%~2.41%),
但在输血率上前者较低(前者为31.8%,95%置信区间为28.5% ~ 35.2%;后者为 35%,95%置信区间为31.4%~38.8%)。与依诺肝素相比,先美拉加群后本品治疗组严 重出血事件发生率和输血率的高低取决于首剂给药时间。
 6不良反应
主要不良反应有 :术后贫血、手术部位出血或血肿、胃肠出血 、血尿 、呼吸道 出血鼻出血 、阴道出血 、眩晕 、头痛 、恶心 、呕吐 、腹泻 、便秘 、消化不良、腹痛 、尿路感染 、肝功能异常 、低血压 、高血压 、心动过速 、心动过缓 、潮红 、红斑疹、大疱性疹、瘙痒 、发热 、外周水肿、尿潴留、 背痛等 。长期用药(超过 2个月)时可出现转氨酶升高 ,一般停药2个月后可逆转。
 7 注意事项
本品不应与维生素K、未分级肝素及其衍生物 、低分子肝素 、fondaparinux、地西卢定及其他抗血栓药合用。必须严格按照剂量方案用药。治疗期间应严密监测血红蛋白水
平,尤其在有出血倾向的情况下。肾功能不全者 ,本品引起的出血风险增加。老年人和低体重者使用本品时宜加强监护。尚不宜用于孕妇。需要接种疫苗者也应谨慎。
8 用法与用量 美拉加群 3mg(0.3mL)注射剂应在术后 4~8小时皮下注射 ,首剂美拉加群注射的时间应严格控制。这一剂量应持续 1~2天直至患者能够口服用药 。
本品剂量为一2次 ,每次1 片。推荐治疗时间为8~1 1天 ,先接受美拉加群而后使用本品者治疗不宜超过 1 1天。
9 制剂 片剂,每片24mg。
 当前该药由于安全原因已经全面撤出市场
 19. EXENATIDE 25
1商品名 Byetta
2开发与上市厂商 本品由Amylin公司和礼来公司(Eli Lilly)共同研发,2005年6月在美国首次上市。
3适应证 本品适用于服用二甲双胍和(或)磺酰脲类降糖药仍未能良好控制血糖的2型糖尿病患者。
4药理作用
本品为肠促胰岛素类似物,与胰高血糖素样肽1(G LP-1)受体具有高度亲和性,其作用包括:1.显著增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌,因此其降糖作用与患者血糖水平有关 ,只有 当血糖水平高于正常值时,本品才刺激B细胞释放胰岛素;
2.抑制2型糖尿病患者胰高血糖素的分泌,在高血糖时降低血清中胰高血糖素浓度但不弱正常胰高血糖素对低血糖的反应 ;
 3.抑制餐后胃 肠动力及分泌功能,延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制;
 4.降低食欲,减少食物摄入;
 5.刺激B细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化,抑制B细胞凋亡从而增加D细胞的数量。此外,本品可恢复2型糖尿病患者丧失的第一时相胰岛素分泌反应,显著增加第一时相及第二时相胰岛素的分泌,从而有效改善患者空腹及餐后血糖水平。
本品皮下注射2.1小时达血药峰值(Cmax ) 平均Cmax为211 pg/mL。 药时 曲线下 面积 (A U C)为1 0 3 6(Pg.h)/mL,与剂量呈线性相关,但Cmax与剂量无明显相关性。本品主要经肾脏代谢,消除半衰期为2.4小时。轻中度肾功能不全患者注射本品 后,其清除率仅轻微下降,故无需调整剂量。但需要透析的晚期肾病患者,本品清除率可下降至每小时0.9L。
年龄、性别、种族及肥胖对本品的药动学参数无明显影响。本品与地高辛联用 ,可使其Cmax减少、达峰时间延迟,但不改变其AUC;为期30周的临床对照研究显示 本品对他汀类药物的降脂作用无影响;轻中度高血压患者联用本品及赖诺普利的研究提示 ,本品对赖诺普利的降压作用无影响.
 5临床评价
Kolte rman等进行了2项针对经饮食调节或口服降糖药不能满意控制血糖水平的2型糖尿病患者的研究。A研究为本品安慰剂对照交叉研究,观察餐后血糖变化情 况,24例患者每日早晚餐后分别皮下注射本品0.1mg/kg,共5El,随后经过2~3天的洗脱期,再给予相同剂量的安慰剂5日。结果显示,皮下注射本 品后,患者餐后血糖水平显著下降。B研究纳入13例患者 。经一夜禁食后分别皮下随机注射单剂量本品0.05、0.10、0.20mg/kg或安慰剂0.1 0mg/kg。结果显示。注射本品后 ,2型糖尿病患者空腹血糖水平显著降低。
另一项为期4周的随机临床研另一项为期4周的随机临床研究 中,109例经 口服磺酰脲类、二甲双胍或两药联用后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍高于8%的2型糖尿病患者,随机分别注射本品(一日2~3次,每次 0,08pg/kg)或安慰剂。研究显示,与安慰剂组相比,本品组患者血糖水平显著降低,果糖胺平均下降 39~46mmol/L(P<=0.004),H bA1 C下降0.7% ~1.1% (P≤0.006)。研究结束时本品组HbA1C <7%者为15% 而安慰剂组仅为 4%。研究表明,本品可有效治疗经饮食调节和13服降糖药治疗仍未能满意控制血糖的2型糖尿病患者 ,有效控制患者餐后及空腹血糖水平。
 6不良反应 本品耐受性良好。不良反应多为轻度和 中度。最常见 的与剂量相关的不良反应为恶心,但随着治疗的继续,恶心、呕吐的发生率和严重程度均会有所改善。本品与磺酰脲类药物联用会使低血糖的发生风险出现剂量依赖 性增加 ,减少磺酰脲药物的剂量可降低低血糖的发生率。本品与二甲双胍联用并不会增加低血糖事件的发生率。此外 ,本品可引起头晕、头痛 、腹泻 、食欲减退 、体重减轻等。但无须因此调整剂量。
7注意事项 对本品或任一组分过敏者禁用。1型糖尿病患者及糖尿病酮症酸中毒者禁用本品,本品也不可作为临床胰岛素的替代品使用。尚不推荐终末期肾病、严重肾功能损害及严重胃肠道疾病患者使用本品。
8 用法与用量 本品的起始剂量为一日2次、每次5微克,分别于早餐和晚餐前6O分钟内给药。用药1个月后剂量可增加至一日2次、每次10微克。使用时宜于大腿、腹部或上臂处进行皮下注射
 9制剂 注射剂,剂量规格. 250ug/mL。目前共有2种包装:1.2mL预装笔,每剂5ug;2.4m L预装笔,每剂10u g,每包装均为60剂。

20. FTY-720 26
FTY720(以下简称FTY),化学名2-amino-2[2-(4-octylphenyl)ethy-1]-1,3 propanediol hydrochloride,是一种新合成的免疫抑制剂。它是将冬虫夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ进行结构改造而成。该药研制成功至今虽 然只有三四年的时间,但它已经显示出显著的免疫抑制效果和独特的作用。下面就该药的特点,综述相关文献。
 1 显著的免疫抑制作用
 1.1 在各种移植模型中的应用
 至今,FTY已在各种动物同种异体移植模型中进行了试用,效果良好,其中有大鼠皮肤移植、心脏移植[1]、肝移植、小肠移植、肢体移植和犬肾移植。除了同 种异体移植模型外,FTY还可延长异种移植物的存活[2]。给药方式大多是从手术当日起,口服数天至14天,剂量由0.1-10mg/kg/d不等,各种 模型的实验结果显示FTY有如下特点:
 ①明显延长移植物存活,存活时间与药物剂量正相关,②强烈的免疫抑制效果,当达以相同的延长移植物存活时间时,FTY的剂量仅为CsA的1/20,③FYT既可预防急性排斥发生,也可逆转已经发生的排斥反应。
 另外,我们最近的一项研究显示,术前3天至术后14天给予FTY(3mg/kg/d)可使大鼠同种异体心脏移植物长期存活。除此之外,FTY还可阻止自身免疫性Ⅰ型糖尿病的发生。
 1.2 诱导免疫耐受
 总体上,对FTY在免疫耐受诱导中的意义研究还不多。注射同种异体嵌合蛋白折同时给予短时FTY可以诱导同种异体心脏移植物的长期存活,若将长期存活受者 的淋巴细胞转移给另外一个受者,则可诱导该受者对同基因供者的免疫耐受,IL-2不能逆转耐受状态[3]。在给予胸腺内注射供者脾细胞的同时给予FTY可 延长供者移植物的存活[4]。我们的一项实验表明,FTY与供者脾细胞合用可诱导供者特异性免疫耐受,若与从地塞来松处理过的供鼠分离的脾细胞联合应用则 更能增强免疫耐受的诱导效果[5,6]。
 1.3 与其它免疫抑制的协同作用
 与CsA的协同作用 亚治疗剂量的CsA(3mg/kg)与FTY联合应用可明显延长移植物存活时间(即使FTY的剂量只有0.1mg/kg)。Hoshino 报道,当FTY3mg/kg联合应用时,7只同种异体心脏移植受鼠中有6只移植物长期存活。FTY的使用不影响CsA的谷值,所以并非靠提高CsA的血药 浓度来提高疗效的。我们知道,两种药物间的相互作用可由组合系数(Combination Index CI)来衡量。CI值<1表示两者协同,CI值=1表示两者相加,CI值>1表示两者拮抗。在大鼠心脏移植模型中,1mg/kgCsA与0.1mg /kgFTY的CI值=0.15,高度协同[7]。上述结果基本上是在啮齿类动物中的研究结果,而最近对一组灵长类动物的研究也发现FTY可以增强CsA 的免疫抑制效果,延长移植的存活时间[8]。
 与FK506和雷帕霉素的协同作用除了与CsA的协同作用外,已证明,FTY与雷帕霉素(Rapa)有协同作用,而且FTY/CsA/Rapa三联疗法的 协同作用更强[7]。FTY与FK506能否协同作用仍存在争论,Wang等认为FTY与FK506没有协同作用,而Hoshino和Xu等则认为两者之 间存在协同作用[7,9,10]。
 2 独特的药理作用
 2.1 与CsA不同的药理作用
 如同药理作用不同的抗生素可以产生协同作用一样,FTY与CsA有协同作用的原因之一也是因其有与CsA完全不同的药理作用。当在体外用ConA刺激大鼠 脾细胞时,1000nM的FTY对IL-2的产生没有抑制作用,而这一浓度下的CsA已经可以完全IL-2的生成。当分别用同种异体抗原、ConA、 IL-2刺激大鼠脾细胞,CsA可抑制前两种刺激所引起的细胞增生反应,但不能抑制 IL-2的刺激。FTY则不同,它可以抑制包括IL-2在内的所有这三种刺激引起的细胞增生。FTY减少移植物中T细胞的浸润,以及抑制移植物内CD3 mRNA和细胞毒性分穿孔蛋白、颗粒酶以及以FasLmRNA的表达[1,11,12]。而且毒性分子尤其是FasL的表达抑制与移植物存活有密切关系, 提示FTY减少了移植物中的细胞毒性T细胞(CTL)。我们知道,CsA产生免疫抑制的主要药理作用是抑制编码IL-2的基因的表达,而FTY并没有对 IL-2的调控作用。对于它是通过什么机制减少了外周淋巴细胞和移植物中的CTL目前仍不清楚。
 2.2 诱导淋巴细胞凋亡
 大鼠脾细胞与FTY共育后,出现典型的凋亡特征:表面微绒毛消失、染色质浓集、凋亡小体形成、DNA梯形条带等。人淋巴细胞体外用FTY处理后也出现相似表达,并且细胞内Bcl-2蛋白表达下调,Bax上调[13]。
 MRL lpr/lpr小鼠的Fas基因缺失,而MRL野生型小鼠没有该缺陷。当它们的淋巴细胞与抗-Fas抗体共育时,只有野生型出现细胞凋亡;与FTY共育 时,MRL lpr/lpr和野生型均出现与药物浓度正相关的细胞死亡,两者之间无差异。用10mg/kg FTY喂饲这两种小鼠时,它们的外周淋巴明显下降,两者无差异[13]。这一结果表明FTY诱导凋亡不依赖Fas-FasL途径。
 Jurkat淋巴瘤细胞bcl-2基因过表达,对FTY存在抗性,而bcl-2表达正常的Jurkat淋巴瘤的新型瘤株(neo-type),就不存在 FTY抗性。人单个核细胞经FTY处理1小时后,细胞内Bax蛋白显著上升,而2小时后Bcl-2蛋白明显下降,细胞存活率低。这提示FTY可能通过影响 bcl-2/bax比值,诱导细胞凋亡。
 HL-60是人淋巴母细胞瘤株,其培养液中加入1~8uM FTY,1分钟后可观测到细胞内Ca++明显上调。用过量的EGTA鳌合细胞外Ca++,对这一效应没有影响,而Thapsigargin可以抑制这一效 应。已知Thapsigargin通过抑制Ca++-ATP酶抑制细胞内Ca++储存池的转运。当用磷脂酶C的抑制剂U73122处理细胞后,完全抑制了 FTY引起的细胞内Ca++浓度升高,同时也抑制了细胞的凋亡[14]。这说明FTY可通过激活磷脂酶C,引起细胞内Ca++的释放,继而诱发凋亡。 FTY激活磷脂酶C导致细胞内Ca++上升和调节bcl-2/bax 比值是相对独立的两个作用还是同一作用的上、下游效应还有待进一步阐明。
 有趣的是,最近发现FTY对淋巴细胞的凋亡有双相调节作用,FTY可以增强超抗原引起的成熟淋巴细胞凋亡,而胸腺中的负选择(胸腺细胞凋亡)却受到FTY 的抑制,表明FTY的作用可能是加速了成熟T淋巴细胞的凋亡,同时提示未成熟和成熟淋巴细胞的细胞凋亡机制是不同的[15]。
 2.3 加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢
 尽管最初的研究发现FTY可诱导淋巴细胞的凋亡和体内外周血淋巴细胞的减少。但仍有一些现象难以用凋亡的诱导进行解释。如FTY诱导细胞凋亡的研究主要是 体外实验,而体内实验并未发现大量的凋亡细胞。其中一个解释是凋亡细胞可能在体内很快被体内的吞噬系统吞噬。我们的一项实验表明,将FTY诱导的凋亡细胞 与脾细胞共温育,发现可抑制脾脏中T细胞的活化,由于另外一个细胞凋亡诱导剂(CHX)具有同样的效果,提示细胞凋亡后被受者的吞噬系统吞噬后可能介导了 FTY的免疫抑制效果[16]。另外一个难以解释的现象是FTY的有效剂量很低,0.05mg/kg即有免疫抑制效果,5mg/kg剂量的FTY仅使血浓 度达到200ng/ml(0.58umol/L),而体外实验中诱导细胞凋亡需要1umol/L以上的浓度。由此,一些作者寻找FTY的其它作用机制。 Chiba观察到[17,18],口服小剂量FTY(0.1mg/kg)后,大鼠外周血脾脏及胸导管内淋巴细胞明显减少的同时,外周淋巴结肠系淋巴及派尔 结中的淋巴细胞显著增加,将标记后的淋巴细胞静脉输入后,证实FTY可以加速外周淋巴细胞归巢至PLN、MLN和PP,并与用药剂量正相关,如用抗 CD62L、CD49D和CD11a处理淋巴细胞,而后静脉输入,归巢被完全阻断,这提示FTY加速外周淋巴细胞归巢是通过归巢受体(homing releptors)介导的。
 从上述的一些实验证据得出FTY似乎有两个方面的作用,其一是诱导淋巴细胞凋亡,其二是诱导淋巴细胞归巢。要假设同一个药物同时具有这两个方面的作用是困难的。目前淍无直接的实验证据证明两者之间是否存在关系。
 3 药物代谢动力学
 目前在这方面的研究较少。FYT可用气相色谱进行检测。由于FTY溶于水和乙醇,因而有很高的生物利用度,在狗、大鼠和灵长类动物中的生物利用度分别大于 60%、80%和40%。在血液中,血细胞的分布大于血浆。在狗和大鼠,口服FTY后的血浓度达峰时间约为8~9小时,而母药的半衰期分别为12和29小 时。FTY与CsA联合应用对两者的血浓度都没有影响。母药的谷值浓度与口服剂量之间有线性关系。目前尚未发现有免疫抑制作用的代谢产物。在大便和尿中都 发现了FTY的代谢产物,其中尿中的代谢产物比大便中的略低,这些提示FTY主要在肝脏代谢。
 4 毒副作用低
 4.1 高度的细胞选择性
 大鼠一次性口服10mg/kg FTY,3小时以后外周血淋巴细胞降至服药前的18.3%,3天后降至谷底6.1%。此时外周血各种淋巴细胞的降低幅度存在显著差异。与服药前相比,T细 胞降至2.3%,B细胞降至19.7%,CD4+细胞降至8.4%,CD8+细胞降至20%,单核细胞不变。而多核细胞数上升了3倍,CD4+、CD8+ 双阳性细胞上升(这是不是因为体内大量淋巴细胞凋亡后,巨噬细胞增生,以吞噬并清除这些凋亡细胞呢?)。脾脏T细胞明显减少,胸腺、肠系膜淋巴结的细胞数 及各种细胞的比例无变化。将不同组织中的淋巴细胞在含有10uMFTY的培养液中培养3小时后,细胞存活率分别为:胸腺53.2%,脾脏37.2%,外周 血42.7%[19]。Chiba[2]等给大鼠连续口服FTY0.1mg/kg/d,14天后,外周血中CD3+细胞明显减少,CD45RA+B细胞不 受影响。骨髓细胞和胸腺细胞也不受影响。这些结果提示,FTY选择性作用于外周淋巴细胞,特别是CD4+T细胞。
 4.2 对动物的影响
 大鼠大剂量FTY(10mg/kg)服用15天,没有出现腹泻、呕吐、消瘦、感染而引起死亡[20]。也没有中毒性肾损伤,但体重增长受到抑制[2]。犬 肾移植受者连续服药3个月,没有明显的副作用[20]。我们最近的一项研究表明,FTY的剂量在0.3~10mg/kg的范围内无论是单独应用或是与 CsA联合应用,连续服药两周后,明显降低外周血淋巴细胞和脾脏淋巴细胞,对粒细胞、血红蛋白以及胸腺和骨髓均无明显影响。服药后2周外周血淋巴细胞的数 量一直维持在较低的水平,而且在停药后维持4周左右恢复到服药前的水平,表明FTY对淋巴细胞的影响是可逆的,而CsA不能增强FTY减少淋巴细胞的作 用。
 4.3 减少CsA用量 FTY与CsA联合应用时,CsA的剂量只需达到亚临床剂量(3mg/kg)就可达到满意的治疗效果[2],从而避免了CsA过量所可能引起的肝、肾毒性。
 21. GCS-100LE(GCS-100) 27
GCS-100LE是GlycoGenesys公司的肿瘤候选药物GCS-100的一个完全无酒精制剂。
 GlycoGenesys, Inc., (Nasdaq: GLGS), a biotechnology company focused on carbohydrate-based drug development, announced today that an in vitro study showed for the first time that its lead drug candidate, GCS - Gainesville Camellia Society
-100LE, triggered cell death in both B-cell malignant cell lines and primary cancer cells taken from patients with 慢生淋巴性白血病 (CLL). GCS-100LE, currently in a Phase I dose escalation trial for 实体瘤solid tumors, is a novel carbohydrate-based compound being developed for the treatment of solid tumors and multiple myeloma. Data from the new study was presented last evening by world-renowned cancer researcher and GlycoGenesys collaborator, Dr. Finbarr E. Cotter of Barts School of Medicine, London, at the American Society of Hematology (ASH) 46th Annual Meeting and Exposition in a poster session on Lymphoma Therapy - New Biologic Agents. The poster was titled "GCS-100, a Galectin 3 Antagonist, Is a Novel Caspase-9 Apoptosis Activating Agent for the Treatment of Indolent1 B-Cell Malignancies."
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 22. OBLIMERSEN SODIUM(GENASENSE) 28
oblimersen sodium,G3139,商品名为Genasense)中文译名为:奥利默森纳
 奥利默森纳(oblimersen sodium,G3139,商品名为Genasense)是GENTA公司开发的一种反义药物,其成分为18-基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸,直接针对 BCL2 mRNA开放阅读框的前六位密码子。各种细胞系的临床研究表明,Genasense能诱导BCL2 mRNA核苷酸序列特异性降解,从而抑制BCL2蛋白的表达。
 反义药物是最早出现的一类BCL2基因治疗抗癌药物,它由反义寡核苷酸组成,可封闭BCL2基因的表达,促进癌细胞的凋亡,同时增加与之合用的其他抗癌药 物的临床疗效.反义药物:BCL2时位于线粒体外膜的膜蛋白。目前的研究显示,BCL2基因在多种人类恶性肿瘤中都呈过度表达(表2)。专家指 出,BCL2基因的过度表达可以抑制线粒体释放细胞色素C,阻止caspase-9酶和随后参与凋亡的其他关键酶的激活,从而抑制细胞凋亡过程。另有研究 发现,BCL2基因在肿瘤细胞中的过度表达将会有助于促进肿瘤细胞的凋亡,有利于癌症的控制和治疗。
 目前,GENTA公司正与安万特公司合作,共同组织几项Genasense的III期随即临床试验,其适应症包括恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴 细胞性白血病(CLL)和非小细胞癌。去年6月,美国食品药品管理局(FDA)同意将Genasense作为CLL治疗药物纳入快速审批轨道。与此同 时,Genta公司宣布,他将启动4项新的临床试验,以验证Genasense单独或连用其他抗癌药物治疗不同类型癌症的临床疗效。
 在Genasense合并氮烯咪胺(dancarbazine)治疗恶性黑素瘤的I/II期临床试验中,患者用药5天后其BCL2的表达的中位值就下 降40%,核凋亡率也从治疗前的0.85%上升至3.17%,加用氮烯咪胺后更上升至19.4%;有57%的患者经治疗后病情得以稳定或有所改善,而作为 对照的恶性黑素瘤的标准治疗方案则只取得15%~20%的阳性反应率。在另一项Genasense与多西紫杉醇(泰索帝,安万特)和并治疗乳腺癌的I期临 床试验中,7例可评价疗效的乳腺癌受试者中有两例达到临床缓解。
 业界人士认为,如果目前正在进行的几项关键性临床试验取得成功,Genasense将有望在今年获准上市,从而成为首个上市销售的反义抗癌药物。此外,目 前的资料显示,Genasense与其他抗癌药物合并治疗多种癌症时具有协同作用,因此,这种药物完全有可能成为许多BCL2过渡表达是癌症的辅助治疗药 物。
 据统计,每年在美国获准上市的抗癌新药的适应症,大约有1/3属于BCL2过度表达的癌症。假定在这些患者中有一半左右会用Genasense进行治 疗而Genasense的平均治疗成本又假设为1万美元/人,那么,Genasense在美国及全球的市场规模就会分别达到15亿和30亿美元。
 P53基因治疗药物:P53是一种重要的抑癌基因,他在细胞周期调控、抑制细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡等方面具有重要的作用。P53基因与肿瘤关系密切, 人类恶性肿瘤中至少有50%存在p53基因已成为近年来癌症研究领域中的一个热点。作为一种转录因子,p53蛋白并不直接参与细胞凋亡过程;不过,它对一 部分能够引起细胞生长阻滞或凋亡的其他基因具有调节作用。例如,p53能下调其下游与凋亡有关的bax、igf-bp3基因,上调BCL2基因,从而调控 细胞凋亡过程。目前已发现受p53调控的与凋亡相关的其他基因还包括killer/dr5、fas/apol、noxa、ei24/pig8、puma 等。此外,原癌基因c-myc的表达也受p53的抑制,因此当p53基因突变,c-myc过度表达时易出现肿瘤。
 目前研制的p53基因治疗药物大都是通过各种方式将正常的野生型p53基因导入肿瘤细胞,替换突变基因,利用野生型基因诱导细胞凋亡的作用来抑制肿瘤细胞 的生长。将野生型p53基因转导入肿瘤细胞的载体包括病毒载体和非病毒载体两种,前者包括腺病毒载体、逆转录病毒载体、腺病毒相关病毒载体和单纯疱疹病毒 载体等,后者主要以脂质体,特别是阳离子脂质体载体为主。
 去年,我国国家食品药品监督管理局(SFDA)正式颁给深圳赛百诺基因技术有限公司研制的重组人p53基因腺病毒注射液(今又生)一类新药证书,批准其用 于实体癌,特别是头颈部癌的基因治疗,这意味着世界上第一种p53基因治疗药物在中国诞生,也标志着我国在基因治疗癌症临床和基因药物产业化方面正在加快 追赶世界先进水平的步伐。
 23. ICA-17043 29 现名为senicapoc(一种新型的Gardos离子通道抑制剂,用于镰状细胞贫血症)
 ICA-17043 is a novel small molecule ion channelion channel  inhibitor under development for the chronic prophylactic treatment of sickle cell disease. This novel drug candidate is taken orally and is being developed for once-a-day dosing. ICA-17043 has received both fast track designation and orphan drug designation from the U.S. Food and Drug Administration. ICA-17043 targets a particular potassium channel, called the Gardos channel, that is located on the membrane of red blood cells. In collaboration with the McNeil Pediatrics Division of McNeil-PPC, Inc., Icagen is currently conducting a Phase III clinical trial of ICA-17043.
About Sickle Cell Disease
Sickle cell disease is a chronic and debilitating genetic blood disorder, primarily affecting individuals of African descent, resulting in a variety of disease complications and a significantly shortened lifespan in the majority of patients. Sickle cell disease is the most common genetic disease among individuals of African descent and is prevalent worldwide. According to the American Medical Association, there are approximately 100,000 patients with sickle cell disease in the United States.
24. IDN-6556 29
IDN-6556是Idun领先开发的广谱级联反应酶caspase抑制剂,IDN-6556可用于治疗饮酒过度引起的肝病及丙肝(HCV),IDN-6556是首个广谱级联反应酶抑制剂,可特异性作用于人体细胞凋亡中的级联反应酶。(Idun制药公司已被辉瑞公司收购)
 25. 伊罗夫文(IROFULVEN) 29
在阿姆斯特丹召开的第11届NCI-EORTC-AACR抗癌新药研讨会上,研究人员报道了这项II期临床实验结果。该结果显示,在参与 irofulven实验的53名患者中,有10例生存达到了6个月,即该研究的观察终点。同样重要的是,有2位患者的病情在客观上出现了好转。其中一个患 者经治疗后肿瘤发生了消退,另一个患者的肿瘤体积缩小了84%。
 基于以上结果,研究人员计划在年底开始再次收集病人,以进行irofulven治疗耐受gemcitabine化疗的晚期胰腺癌的III期临床试验。而该实验的最终计划和步骤,还要与美国食品药物管理局(FDA)进一步讨论后决定。
亚利桑那州癌症研究中心主席,医学教授Daniel Von Hoff博士说,这II期试验提示irofulven对那些晚期的难治性胰腺癌患者有效。这些发现与I期临床试验和临床前期研究的结果相符合。为在对 gemcitabine治疗无效的晚期胰腺癌患者中进行III期临床试验提供了基础。并且,最近的一项剂量优化试验结果表明,irofulven的耐受性 已经得到了很大改善。加上与FDA的讨论结果令人鼓舞,因而,进一步开展III期临床实验就很容易被理解。他相信收集患者的工作不久就可开始。
II期试验的治疗阶段已顺利完成,最终数据的分析正在进行中。试验中,对gemcitabine治疗无效而又无法手术的晚期胰腺癌患者进行Irofulven治疗,连续5天每天5分钟静脉注射,28天后再次重复给药。该药最常见的副作用包括恶心,呕吐,疲劳和骨髓抑制。
在即将进行的III期临床试验中,患者将被随机分成两组,分别给予irofulven或5-氟尿嘧啶,后者是目前常用的晚期胰腺癌的化疗药物。接受 irofulven的患者将使用新的疗程安排。方法是,每隔一周接受一次irofulven治疗。近期进行的一个剂量优化试验证实,这种新的疗程安排在不 影响疗效的同时可极大地改善患者对同等剂量药物的耐受性。III期临床实验将采用中位生存期作为研究的初级观察终点,肿瘤的客观反应和临床症状的改善等指 标作为次级观察终点。最终,这项III期临床实验的结果将成为公司向FDA申请新药的文件的一部分。
 据美国癌症学会估计,今年全美有28,300例新发胰腺癌患者,其中有28,200例面临死亡。早期胰腺癌患者常没有症状,而患者一旦被发现为胰腺癌,通 常已经处于晚期。并且,化疗对胰腺癌收效甚微。胰腺癌的5年生存率只有4%。由于胰腺癌的预后太差,所以即使是临床症状的适度改善,也被认为是治疗上的重 大进展。
 第11届NCI-EORTC-AACR研讨会上的另一个研究资料进一步阐明了irofulven的作用机制。 新的研究结果证明:(a)即使很高浓度的抗凋亡蛋白Bcl-2也不能完全阻断irofulven引起肿瘤细胞凋亡;(b)irofulven的前凋亡效应 可能是通过与DNA共价结合、激活死亡信号途径,或与细胞蛋白结合、破坏氧化还原平衡而实现的;(c)irofulven可以以浓度依赖的方式抑制端粒酶 阳性的细胞系生长,并能抑制端粒酶的活性。
 26. 哌立福新(PERIFOSINE,KRX-0401) 31 口服活性烷基磷酯化合物,具有抗肿瘤活性。
 perifosine(Akt inhibitor)is an alkylphospholipid exhibiting antitumor properties and is currently in phase II clinical trials for various types of cancer. The mechanisms by which perifosine exerts its antitumor effects, including the induction of apoptosis, are not well understood. The current study focused on the effects of perifosine on the induction of apoptosis and its underlying mechanisms in human non–small cell lung cancer (NSCLC) cells. Perifosine, at clinically achievable concentration ranges of 10 to 15 μmol/L, effectively inhibited the growth and induced apoptosis of NSCLC cells. Perifosine inhibited Akt phosphorylation and reduced the levels of total Akt. Importantly, enforced activation of Akt attenuated perifosine-induced apoptosis. These results indicate that Akt inhibition is necessary for perifosine-induced apoptosis. Despite the activation of both caspase-8 and caspase-9, perifosine strikingly induced the expression of the tumor necrosis factor–related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor, death receptor 5, and down-regulated cellular FLICE-inhibitory protein (c-FLIP), an endogenous inhibitor of the extrinsic apoptotic pathway, with limited modulatory effects on the expression of other genes including Bcl-2, Bcl-XL, PUMA, and survivin. Silencing of either caspase-8 or death receptor 5 attenuated perifosine-induced apoptosis. Consistently, further down-regulation of c-FLIP expression with c-FLIP small interfering RNA sensitized cells to perifosine-induced apoptosis, whereas enforced overexpression of ectopic c-FLIP conferred resistance to perifosine. Collectively, these data indicate that activation of the extrinsic apoptotic pathway plays a critical role in perifosine-induced apoptosis. Moreover, perifosine cooperates with TRAIL to enhance the induction of apoptosis in human NSCLC cells, thus warranting future in vivo and clinical evaluation of perifosine in combination with TRAIL in the treatment of NSCLC.
 An orally active alkyl-phosphocholine compound with potential antineoplastic activity. Targeting cellular membranes, perifosine modulates membrane permeability, membrane lipid composition, phospholipid metabolism, and mitogenic signal transduction, resulting in cell differentiation and inhibition of cell growth. This agent also inhibits the anti-apoptotic mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and modulates the balance between the MAPK and pro-apoptotic stress-activated protein kinase (SAPK/JNK) pathways, thereby inducing apoptosis. Perifosine has a lower gastrointestinal toxicity profile than the related agent miltefosine.
27. LAF-237 32 通用名:vildagliptin
    诺华公司公布本品与武田制药公司的Actos(艾可拓,盐酸吡格列酮)联合用药控制血糖的研究数据。结果显示,本品与吡格列酮合用比单纯服用吡格列酮控制 血糖的作用更强:合用本品与吡格列酮的患者中有65%达到了糖化血红蛋白低于7%的目标,而单用吡格列酮的患者达标率仅为42%。此外,二药联用组的患者 并未发生明显的体重增加,并且水肿的发生率低于吡格列酮组。
 另有数据表明本品控制血糖的作用与葛兰素史克公司的罗格列酮制剂Avandia相当;本品组患者平均体重减轻而Avandia组体重增加。此外,诺华宣布将进行名为GLORIOUS的临床研究项目,调查本品对糖尿病进展的影响和患者的预后情况。
 28. LAX-101 32现名Miraxion
LAX-101是一种具有抑制caspase作用的磷脂酶A2抑制剂,由Laxdale公司开发。除了帕金森病治疗外,它同时被研究应用于治疗精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症以及罕见病Huntington病。
 29. 奈拉滨(NELARABINE) 33
【适应症】 奈拉滨主要用于曾经接受过至少两种化疗方案治疗但仍无应答,或病情出现复发的急性T细胞型淋巴母细胞白血病及T细胞型淋巴母细胞淋巴瘤患者。
  
 【药理及药代动力学】 奈拉滨是脱氧鸟苷类似物9-b-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药物。奈拉滨在腺苷脱氨酶(ADA)的作用下脱去甲基转变为ara-G,随后, 又在脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶的作用下,经单磷酸化作用途径转变为具有活性的ara-G三磷酸盐(ara-GTP)。ara-GTP可在白血病原始细胞 (leukemic blast cell)中逐渐积聚,并与DNA相结合,从而起到抑制DNA合成,促进白血病细胞死亡的作用。此外,奈拉滨的抗癌机制可能还与其细胞毒性和全身毒性作用 有关。
  
 【注意事项】 奈拉滨所致的神经毒性属于剂量限制性毒性反应。患者在用药期间应密切留意是否出现意识模糊、嗜睡、惊厥、共济失调、感觉异常和感觉减退等症状。曾经接受过鞘内化疗或颅脊放疗的患者应用奈拉滨后出现神经毒性反应的风险将增大。
  
   奈拉滨还有可能引起白细胞减少症、血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症(包括发热性中性粒细胞减少症),因此应用奈拉滨的患者应常规进行全血细胞计数(包括血小板计数)。
  
   根据标准治疗方案,正在应用奈拉滨的肿瘤溶解综合征患者并发高尿酸血症时,可通过静脉水合方式加以缓解;存在高尿酸血症风险的患者还可考虑服用别嘌醇进行治疗。应用奈拉滨的免疫缺陷患者应避免注射活疫苗。
  
 【药物相互作用】 迄今尚未见有关奈拉滨和ara-G药物相互作用的报道。体内实验发现,奈拉滨和ara-G不会明显抑制人细胞色素P450同功酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4的活性。
  
 【不良反应】 儿童患者应用奈拉滨后最常见的是血液系统不良事件(如贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少)。在非血液系统不良事件中,最常见的是头痛、转氨酶水平升高、血钾水平降低、血白蛋白水平降低、血胆红素水平升高和呕吐。
  
   成年患者应用奈拉滨后最常见的不良事件为疲劳、胃肠道不适(如恶心、腹泻、呕吐和便秘)、血液系统不良事件(如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)、呼吸系统不良事件(咳嗽和呼吸困难)、神经系统不良事件(嗜睡和头晕)以及发热。
  
 【剂量及用药】 奈拉滨注射剂为澄清、无色、无菌溶液,其规格为50ml∶250mg,储存在聚氯乙烯(PVC)输液袋或玻璃瓶中。奈拉滨注射剂经静脉给药,无需再进行稀 释,成人患者每次静脉输注时间为2小时,儿童患者则为1小时。给予奈拉滨注射剂前,护士或药师应目测检查制剂产品中是否含有微粒物质或是否发生颜色改变。
  
    奈拉滨的成人推荐剂量为1500mg/m2,分别在治疗开始第1天、第3天和第5天给药,每21天重复给药一次。奈拉滨的儿童推荐剂量为650 mg/m2,在治疗开始第1至第5天连续5天给药,每21天重复给药一次。成人及儿童患者用奈拉滨治疗的推荐疗程尚未建立。在临床试验中,受试者通常一直 用药,直到出现以下情况:患者病情出现进展,患者不能耐受毒性反应,患者有望接受骨髓移植或者患者通过药物治疗不能再获得更多的好处。
  
 【用药提示】 由于患者应用奈拉滨后可能出现嗜睡,因此患者在用药期间应避免操作具有危险性的机械,包括驾驶机动车。当患者出现新的周围神经病症状或原有症状加重时,应 告知医师加以处理,这些体征和症状包括:手指、手部、脚趾和足部出现麻刺或麻木感;精细运动协调功能(如扣钮扣)出现障碍;走路不稳;从位置较低的椅子上 起立时感到无力;上楼梯时感到无力;以及在不平坦地面上走路时容易跌倒等等。
 30. NS-2330 34
NeuroSearch is developing NS-2330, a compound that increases the activity of dopamine, norepinephrine and acetylcholine, as a potential therapy for Alzheimer's disease (AD)阿尔茨海默氏症 and Parkinson's disease (PD) . It is in phase II for AD , and by March 2001 was also in a phase II tolerability trial in PD patients with dyskinesia. Phase III studies are expected to begin in the third quarter of 2002. At this time, NeuroSearch was in licensing negotiations with a number of companies and had expected an agreement to be concluded within the first half of 2001 [401800]. In June 2001, NeuroSearch decided to continue the in-house development of NS-2330 provided that a capital increase could be effected on satisfactory terms. In August 2001, the company confirmed that it had raised these funds and phase III studies were planned for the third quarter of 2002. In September 2001, WestLB Panmure predicted that NS-2330 had 12 and 15% probabilities of reaching market for its PD and AD indications, respectively. It also predicted that the drug would be launched in 2008 and 2007 for these indications, with market shares of 12.5 and 25%, respectively
31. 卢比替康(RUBITECAN,ORATHECIN) 34
SuperGen公司于2005年1月3日宣布撤回rubitecan(卢比替康,Orathecin)的新药申请(NDA),基于公司得到的反馈信息, 目前的数据还不足以在美国获得批准。本品是SuperGen公司的在研新药,用于治疗化疗失败至少一次的胰癌患者。SuperGen是在和FDA以及专门 帮助公司和管理当局就本品新药申请进行沟通的顾问团进行讨论之后作出这一决定的。 
 SuperGen的总裁兼首席运营官JamesManuso博士表示,“基于得到的反馈信息,我们认为对Orathecin的长远发展最好的决定是撤回申 请。在我们仔细研究FDA的完整审查结果之后,将决定Orathecin在美国应采取的最适当的行动。”Manuso博士补充道,“SuperGen在欧 洲的申请仍将按原计划进行,计划中的Orathecin和吉西他滨作为晚期胰腺癌患者的一线治疗方案的Ⅲ期临床研究非随机部分也将继续进行”。
SuperGen最初是在2004年1月26日提交Orathecin新药申请的,根据处方药使用者费用法案(PDUFA)的规定,审查截止日期是 2004年11月26日。应FDA的请求,SuperGen最近提交了补充临床资料,数据包括一项Orathecin作为胰腺癌一线治疗方案的临床研究结 果以及一些关于本品作为二线或三线治疗方案的关键性临床研究的新的数据分析。FDA将这些数据视为重大修正,将审查期限延长了90天。更改后的PDUFA 截止日期是2005年2月26日。
本品为一口服有效的喜树碱类抗肿瘤药物,其在美国和欧盟都享有胰腺癌罕用药地位。Orathecin在欧洲的上市许可申请包括一项据信是迄今世界范围内规 模最大的胰腺癌Ⅲ期临床研究的数据,该研究募集的患者超过1000例。Orathecin用于其他癌症和血液疾病的疗效也在评估中。
 32. 2-甲氧雌二醇(2-METHOXYESTRADIOL,PANZEM) 36
[化学名]:(17beta)-2-methoxyestra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol
[分子式]:C19H26O3
[CAS号]:000362-07-2
[EN]:279172
[分子量]:302.4114
[作用机制]:血管生成抑制剂
[开发公司]:EntreMed公司,安万特公司    眼力健公司获得部分适应症授权
 2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)为雌二醇的代谢产物,由雌二醇2位碳原子先羟化再甲基化形成。化学名为17β-2-甲氧基雌 -1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。因可以抑制血管新生,且不良反应较小,而广泛用于肿瘤的治疗,目前处于临床II期研究中。研究表明2-甲氧 雌二醇对雌激素受体的亲和力较低,而且雌激素受体激动剂和拮抗剂对其作用也没有影响,表明2-甲氧雌二醇似乎并不是通过影响雌激素受体通路而起作用。
1 药理作用特点
 近年来认为,2-甲氧雌二醇具有抗肿瘤的作用,且治疗耐受性较好。Cushman M等[2]报道2-甲氧雌二醇对55种不同肿瘤细胞株有抑制作用。在一项多中心、随机、双盲的II期临床试验[3]中,33名雄激素抵抗型前列腺癌随机给 予400mg/d,1200mg/d的2-甲氧雌二醇,发现400mg/d剂量组患者在用药第1天和第28天的血药浓度峰值(Cmax)分别为2.2 ng/ml,5.5ng/ml,1200mg/d剂量组则分别为2.6 ng/ml,9.6ng/ml。两个剂量组之间的生物利用度没有显著差异,表明该药吸收有限。2-甲氧雌二醇治疗后,患者的前列腺特异抗原(PSA) 水平稳定和降低;血管内皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(bFGF)的水平在用药1个月时较用药前下降40%,而用药3个月时,则较用药1个 月再下降55%。研究表明80%~95%的2-甲氧雌二醇在17位氧化,该代谢产物的活性不及原型药物的1/10。在33名患者中有3人出现AST和 ALT水平的升高(2或3级肝功能异常),但停药后迅速回复到正常水平,且血浆2-甲氧雌二醇浓度和肝功能异常之间没有相关性,患者亦未出现4级肝功能异 常。除了对肿瘤细胞的作用,2-甲氧雌二醇还可阻断卵巢颗粒细胞有丝分裂,促进其凋亡[4],提示该药具有潜在的抑制卵泡血管生成的作用,故可进一步研究 用于女性生殖系统血管相关性疾病的治疗。
 2 细胞周期停滞
已证实2-甲氧雌二醇可以使鼻咽癌细胞[5],子宫颈癌细胞[6]和前列腺癌细胞[7]等很多肿瘤细胞的有丝分裂停滞于G2/M期,可能与其抑制微管蛋白聚合以及对细胞周期的调节作用有关。
2.1 抑制微管蛋白聚合 Robert W等[8]采用微管蛋白聚合检测,即将微管蛋白与2-甲氧雌二醇孵育(37℃)15min后转移至试管中,冰浴。加入GTP再恢复至室温,微管蛋白聚合开始,结果可见,3μmol/L 2-甲氧雌二醇可抑制微管蛋白聚合达34%。
 2.2 对细胞周期的调节作用 研究发现2-甲氧雌二醇抑制骨肉瘤143B细胞周期的作用是剂量依赖的,1μmol/L时33%的细胞停滞在G1期,10μmol/L时则有58%的细胞 聚集在G2/M期[9]。2-甲氧雌二醇可通过细胞周期调节因子而发挥作用。P34cdc2和Cyclin B复合物是通过促进染色体浓缩、细胞骨架重构以及核膜降解来发挥调节细胞由G2期进入M期的进程的。而2-甲氧雌二醇作用于G2/M期MCF-7细胞后, 可以显著降低P34cdc2的水平[10]。
 3 促进细胞凋亡
 细胞凋亡的途径通常有两条,一条是通过细胞外信号激活细胞内的凋亡蛋白酶caspase;一条是细胞应激反应或凋亡信号首先引起线粒体细胞色素c释 放,然后作为凋亡诱导因子,细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子(Apaf-1)、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡酶体复合物,召集并激活 caspase-3,进而引发caspase级联反应,这些活化的caspase可将细胞内的重要蛋白降解,导致细胞凋亡。2-甲氧雌二醇促进细胞凋亡的 效应正是通过这两条途径发挥作用的[11],具体机制如下
3.1 促进活性氧(ROS)生成 目前普遍认为细胞色素c是通过线粒体膜通透性转运孔(MPT)释放到胞质中的,而当各种因素导致线粒体功能紊乱时,MPT的开放与细胞中ROS的堆积密切 相关[12],后者又产生大量超氧阴离子自由基,使细胞凋亡呈现不可逆状态。2-甲氧雌二醇1μmol/L处理后的大鼠DS肉瘤细胞,过氧化脂质生成增高 1.5倍,而浓度升至5μmol/L时,过氧化脂质生成增高2.2倍[13]。这一结果提示2-甲氧雌二醇可促进ROS的生成,进而引起该肿瘤细胞凋亡。
 3.2 促进p53表达 p53是抗癌基因,其生物学功能为在G期监测DNA的完整性。如出现DNA损伤,即抑制细胞增殖,直到DNA修复完成;如果DNA不能被修复,p53则是 通过上调促凋亡基因Bax的表达,激活线粒体释放细胞色素c而诱导其凋亡。Carothers A等[14]分析2-甲氧雌二醇处理过的结肠癌细胞,显示p53蛋白的表达随2-甲氧雌二醇的浓度增加而增强。另一项研究也表明2-甲氧雌二醇可上调 p53 mRNA及蛋白的表达,但若采用p53反义寡核苷酸转染细胞,则该药促细胞凋亡的效应受到抑制[15],进一步提示p53在2-甲氧雌二醇诱导细胞凋亡过 程发挥着重要的作用。
 3.3 活化SAPK/JNK和Bcl-2家族 研究证实c-Jun氨基末端激酶(JNK)又被称为应激活化蛋白激酶(SAPK)信号转导通路在细胞增殖、分化及凋亡等过程中具有至关重要的作用。 Shizhong Bu等[16]2-甲氧雌二醇10μmol/L处理人前列腺癌细胞(PC-3、LNCaP)和乳腺癌细胞(MDA-MB-468、MCF-7),可诱导 SAPK/JNK磷酸化而使其活化,从而导致凋亡发生。同时由于Bcl-2在调节细胞存活和凋亡中发挥较为关键的作用,研究人员又将敲除Bcl-2的前列 腺癌细胞(DU-145)用2-甲氧雌二醇处理,仍可诱导SAPK/JNK磷酸化而使其活化,但却不发生凋亡[16]。由此推测2-甲氧雌二醇的促凋亡效 应与JNK活化及Bcl-2的磷酸化有关。
 3.4 抑制核转录因子NFκB 近来发现成神经管细胞瘤DAOY细胞株中NFκB启动子的活性增高,而经2-甲氧雌二醇(3μmol/L)处理后,NFκB启动子的转录活性降低78% [17]。目前已证明NFκB参与细胞凋亡过程的调控,但其抑制凋亡或促进凋亡的效应取决于所作用细胞类型和凋亡刺激物的不同。在另一项口腔癌细胞的实验 中观察到2-甲氧雌二醇治疗后,NFκB的转录活性亦明显降低[18]。
 3.5 抑制Akt信号转导通路 Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在肿瘤发生发展过程中起关键作用。有资料显示[19]在很多肿瘤的发生过程中Akt活性增高。而强化Akt则可以阻 断2-甲氧雌二醇介导的线粒体损伤、JNK活化及促凋亡效应,再加用PI3K(Akt信号转导通路中的第二信使)抑制剂LY294002则能加强2-甲氧 雌二醇的促凋亡效应[20]。因此,提示Akt信号转导通路在2-甲氧雌二醇诱导凋亡过程中发挥重要作用。
 4 抑制血管新生
 Folkman于1971年提出肿瘤的生长与转移依赖于血管生成,肿瘤细胞不仅通过血管从宿主获得营养物质、排除代谢产物,同时也获得了转移的通路, 故可通过阻断血管生成的方法来抑制肿瘤的生长和转移。血管生成的步骤包括基底膜和细胞外基质降解,血管内皮细胞粘附、迁移、增殖,形成管腔结构,最后生成 新血管等,这一过程中,又受到许多生长因子如VEGF的调节。研究表明,2-甲氧雌二醇1μmol.L-1即可以抑制血管生成[21],而其抑制血管生成 的效应正是通过阻断上述几个步骤实现的。
 4.1 抑制细胞外基质(ECM)降解 癌细胞与基底膜紧密接触后,即分泌蛋白溶解酶,如基质金属蛋白酶(MMPs)等降解ECM。基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)则是MMPs的天然 抑制物,两者在细胞外基质降解中的相互作用是肿瘤细胞的侵袭及转移的关键因素。Fajardo I等[22]检测2-甲氧雌二醇处理成神经细胞瘤(WAC-2细胞),发现MMPs/ TIMPs的平衡明显偏向于TIMPs,即发挥阻断细胞外基质降解的作用。
 4.2 抑制细胞粘附、迁移 细胞骨架常成为癌基因的攻击靶点,采用癌基因BCR-ABL可以诱导细胞骨架异常,从而影响细胞形态、运动、粘附及迁移等功能。将BCR-ABL 转化过的前B细胞经2-甲氧雌二醇处理后,粘附至纤连蛋白的细胞比例减少66%[23]。鉴于细胞粘附至细胞外基质纤连蛋白与其表面的α5β1整合素的模 体结构精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(RGD)有关,2-甲氧雌二醇的此项作用似与减弱转化细胞表面整合素的功能有关。同时,2-甲氧雌二醇还可以降低 BCR-ABL 转化过的前B细胞的迁移比例下降达到45%。
 4.3 诱导血管内皮细胞凋亡 2-甲氧雌二醇诱导血管内皮细胞凋亡是其抑制血管生成的重要机制之一,具体信号转导通路见前。Yue TL等[24]观察到在牛肺动脉内皮细胞的培养液中加入2-甲氧雌二醇,不仅可以从形态上观察到凋亡的发生,如染色质浓缩,核膜裂解、染色质分割成块状和 凋亡小体等,还采用DNA片段分析等方法检测到了凋亡的发生。
4.4 抑制血管内皮生长因子(VEGF) 研究发现2-甲氧雌二醇治疗24h后,头颈鳞状细胞癌细胞VEGF分泌降低57.7%[25]。目前认为,癌细胞能分泌大量VEGF,使肿瘤形成新的血管 而快速生长,而血管内皮细胞也可分泌VEGF促使血管内皮细胞自身乃至肿瘤细胞的增殖。因此,血管如果没有VEGF诱导就不会同肿瘤相连接,肿瘤如果没有 血管生长和得不到源源不断的血液供应就只能处于休眠状态,故降低VEGF可抑制肿瘤的生长和转移。
4.5 抑制缺氧诱导因子(HIF) HIF是一种转录因子,通过上调一些与血管新生和糖酵解有关的基因来介导组织细胞对低氧的适应。近年发现肿瘤细胞受到辐射后分泌HIF,以防止血管内皮细 胞凋亡,使得幸存的肿瘤细胞继续通过它们获得营养,重新生成肿瘤[26]。实验表明,一旦HIF被激活,还会触发许多生长因子的产生,如VEGF、 bFGF以及其他超过40种不同的调控代谢、转移和血管生成的蛋白信号。因此抑制HIF活化可以增强血管的破坏,大大增加肿瘤的放射敏感性。有科学家采用 在低氧环境(1%O2)下培养HEK293细胞,发现经2-甲氧雌二醇处理过后可以显著降低HIF的转录活性,同时其抑制HIF积聚的作用是通过促进 HIF1α蛋白降解,而不是抑制其合成[27]。但也有不同观点认为2-甲氧雌二醇作用后,HIF水平降低是由于HIF1α合成受抑,即使有促进蛋白降解 的作用,也是通过不依赖蛋白酶体的其他通路[28]。具体细节有待深入探讨。
5 细胞周期停滞、促进细胞凋亡以及抑制血管生成作用间的相互关系
2-甲氧雌二醇的以上3种作用机制并不是互不相干,各自独立的。如其抑制血管生成作用中即包括诱导血管内皮细胞凋亡;而抑制HIF也可以阻断VEGF 的激活;Akt信号转导通路激活后可导致JNK活化,并间接阻断p53及NFκB等因子等等。因此,2-甲氧雌二醇作用于不同的瘤株,其机制不同,但也不 是唯一的,具体作用机制还有待于进一步研究。
 6 小结
 2-甲氧雌二醇(商品名:Panzem)已由EntreMed公司开发作为单一疗法用于稳定的或复发的多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗、与多西他赛 (docetaxel,Taxotere)联合用于激素难治性前列腺癌的II期治疗。与传统化疗不同,2-甲氧雌二醇靶向快速生长的细胞,并有相对较高的 特异性,且不会杀死未分裂的细胞。其作用机制除了直接诱导癌细胞凋亡,阻止其恶性生物学行为方面的作用外,还通过抑制传输营养物质给肿瘤的血管的发育而成 为有效的抗肿瘤药物。管2-甲氧雌二醇是雌激素的天然代谢产物,但却无雌激素内在活性,故与常规的化疗和放疗或其他基因疗法相比,具有很多优点,如高效低 毒,不易产生耐药性,不受肿瘤细胞周期的影响,容易寻找到靶向血管;特别是在治疗过程中对血管的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制,不会对骨髓和造 血器官产生毒性;同时,肿瘤抑制血管生成治疗可用于多种恶性肿瘤的治疗,具有广谱性,已经显示出了良好的应用前景。虽然目前抑制血管生成治疗还处于实验室 研究和临床试验阶段,还很难全面评价其临床应用价值,但随着血管生成和肿瘤发生机制的深入研究以及抗血管生成药物不断开发和深入研究,抑制血管生成治疗将 成为继化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法。

33. PHENSERINE 苯羟基丙氨酸 36
    Axonyx公司第三代乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,具有和其它阿尔茨海默氏病治疗药物一样的安全性和良好耐受性,并且还能提高患者的记忆力和认知能 力。PHENSERINE能减少β-淀粉样蛋白生成,后者推测是参与脑内神经变性的毒蛋白质。临床前研究显示它能减少产生β-淀粉样蛋白的淀粉样蛋白前体 蛋白质的合成。它的Ⅱ期临床试验已成功完成,但Phenserine未通过首次Ⅲ期临床
    老年痴呆症又称为“阿尔茨海默氏病 ”(Alzheimer’s disease)。它是一种缓慢发展的疾病,其结果是大脑神经细胞逐渐丧失,最终造成记忆力、判断决策力、方位感、注意力和语言能力的损伤。老年痴呆症起 病缓慢,随着病情发展逐渐对往事遗忘,严重时出现完全性遗忘。同时,精神显著衰退,有心胸狭隘、情绪迟钝、爱闹意见和易发怒、睡眠颠倒的倾向。晚期患者完 全卧床,生活全靠别人照顾,病程维持在5~10年左右而死亡。
   Phenserine is a highly selective acetylcholinesterase (AChE) inhibitor that breaks down a neurotransmitter in the brain important in memory and cognition. Unlike other AChE inhibitors, which only suppress the activity of the enzyme, Phenserine has been shown to have two mechanisms of action: (1) the inhibition of the AChE enzyme, and (2) in preclinical studies, the inhibition of the synthesis of A(beta), the protein in the brain that is thought to be a cause of brain cell death in Alzheimer's disease.
 
34. Icofungipen (PLD-118 BAY 10-8888) 37 异亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂,用于全身性真菌感染。
 分子式:C7-H11-N-O2
 分子量:141.1689
 原研厂家:Bayer (Originator), Pliva (Licensee)
 作用类别:Antifungal Agents, ANTIINFECTIVE THERAPY, Isoleucyl-tRNA Synthetase Inhibitors
 a Novel Inhibitor of Candida Isoleucyl-tRNA Synthetase, against Experimental Oropharyngeal and Esophageal Candidiasis Caused by Fluconazole-Resistant C. albicans
PLD-118 is a synthetic antifungal derivative of the naturally occurring ?-amino acid cispentacin.
 35. 普瑞巴林(PREGABALIN) 39
 普瑞巴林(pregabalin,PGB,商品名Lyrica)是辉瑞公司开发的一种.氨基丁酸(GABA)受体的阻滞剂。2004年7月,欧盟批准其用 于治疗外周神经痛及部分癫痫发作 的辅助治疗。目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)。是 FDA第一次批准用于同时治疗2种神经痛的药物。
1 药理作用
本品化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。分子式为 C 8H17NO2, PGB是神经递质 GABA的一种类似物,对 GA-BA受体无 药理活性。具有脂溶性 ,能通过血脑屏障。在神经递质传递过程中,随钙离子突触前释放增加 ,而神经递质释放增加。其作用机制是通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基a2-σ蛋白,减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P 物质等兴奋性神经递质的释放。外消旋化合物,在与这些位点结合方面其 (R)异构体的活性只有 (S)异构体的 1/10。
2 药动学
86例健康志愿者口服PGB,吸收迅速,Tmax为 1.3 h,生物利用度 90%,食物延迟PGB的吸收,但不影响吸收程度。本品肝脏代谢可以忽略且不与血浆蛋白结合。单剂量口服PGB 1~300 mg,Cmax和AUC分别为0.0383-9.46ug.mL-1和 0.223~
66.3 ug?h?mL-1,与剂量成正比。清除半衰期为4.6—6.8 h,和剂量无关。给药剂量的89.8%以原型从尿中排出。口服后24~48 h达到稳态,无蓄积现象 。肾脏清除率占总清除率的 88%,体内总清除率约为80 mL/min-1。肾功能不全者其 AUC增加,半衰期延长。当CL <60 mL?min-1需调整剂量。
 3 药物相互作用
PGB不被细胞色素P450系统代谢,因此,很少与其他药物发生相互作用。体外研究显示 PGB浓度为1 000umol?L-1 时对 CYP1A2,2A6,2C9,2C19,2D6和2El或 3A4无抑制作用;也不影响抗癫痫药(如丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、酰胺 咪嗪、苯巴比妥、托吡酯)、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂、胰岛素等的药动学。本品与氧可酮同用时,其识别功能降低,运动功能损伤增强。与劳拉西泮和乙 醇也有相加作用 。
4 适应证和临床评价
4.1 广泛性焦虑障碍 (Generalized Anxiety Disorder。GAD) Pande等对276例 GAD患者,采用随机双盲安慰剂对照,比较 PBG 600,150 mg/d-1,或劳拉西泮 6 mg/d-1和安慰剂的疗效。结果汉密尔顿焦虑(HAM—A)评量分值与基线比平均降低依次 :本 品600 mg为 10.3,150 mg为9.2,劳拉西泮6 mg/d-1为 12.0和安慰剂为6.8。表明高剂量组 PGB和劳拉西泮组比安慰剂的抗焦虑作用强。另一项PGB200,400(bid)和 450 mg/d -1(tid)和安慰剂组比较,结果显示 用药组 比安慰剂 HAM—A组 明显改善 ,P值分别为 0.006,0.001,0.001。bid和 tid 2种给药方式的 HAM—A终点无差异。II期和 III期临床试验显示 :PGB对 GAD急性治疗与抗抑郁药文拉法新 (venlafaxine)和苯并二氮革类药物阿普唑仑(alprazolam)相比,其改善精神和躯体焦虑症状效果更好。
 4.2 糖尿病性外周 神经 病 (Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN)  将 338例 DPN引起疼痛的患者随机分为 3组  ,分别给予 PGB 75,300,600 mg/d-1并与安慰剂比较。疗程5周,在第5周时,以疼痛比基线值降低 50%或50%以上为有效。PGB 300和600 mg?d-1 治疗组 比安慰剂组 明显改善平均疼痛分值及睡眠和生活质量。PBG两种高剂量对治疗有效约为 47% ,安慰剂只有 18%。在治疗 146例DPN的双盲试验 中  ,PGB组减轻疼痛 比安慰剂更有效 ,且耐受性好。另一组 PGB 300 mg?d-1 (分 3次给药 )与安慰剂随机双盲研究 ,考察指标有平均疼痛分值、McGi11疼痛调查表(SF-MPQ)、睡眠质量 、患者和 临床 总体改变的印象表(PGIC,CGIC)、健康调查表(SF-36)和健康行为表(Profile of Mood
States,POMS),结果显示 PGB与安慰剂平均疼痛分值分别降低 2.5和 0.8(P=0.000 1)。
在治疗1周后与安慰剂比较,PGB组平均疼痛分值已降低2.2,而安慰剂降低 0.4(P=0.000 1),明显改善周平均睡眠干扰分值 P<0.001,SF-MPQ 为 P<0.01,PGIC为 P= 0.001,CGIC为 P=0.004,SF-36为 P< 0.03和 POMS为 P<0.03。患者疼痛减轻睡眠质量得到改善且一直延续至研究结束。
 4.3 疱疹后神经痛 (Post-herpetic Neuralgia,PHN) Dworkin等的一项多中心随机双盲试验治疗173例 PHN患者,分别给予PGB 300(清除率30-60 mL/rnin-1和600 mg(清除率 60 mL?min-1 )。与安慰剂比较结果PGB治疗的患者疼痛平均分值降至3.68和 5.29(P=0.000 1)。McGill疼痛调查表明显改善,平均疼痛分值降低63%和25%(P=0.001),睡眠质量也明显改善。另一项随机双盲研究是用加巴喷丁 (gabapentin)≥1200 mg.d-1 治疗无效的患者238例,比较 PGB150(n=81),300 mg?d-1 (n=76)及安慰剂组 (n=81),治疗 8周 ,结果 PGB比安慰剂组平均痛量分值显著降低,治疗 1周,PGB组疼痛已缓解 ,并且一直持续至临床研究结束。明显改善周睡眠的干扰。用 SF-36调查证实生活质量得到改善。2002年一项双盲试验考察疱疹感染后神经痛患者服用 PGB 300,600 mg 8周与安慰剂的比较,评价方式为平均疼痛得分和SF—McGill疼 痛 调 查 表 (SF—MPQ)。结果本品治疗后第 1周疗效就很明显,并且效果持续到研究结束。
4.4  纤维肌痛综合征 (Fibromyaigia Syndrome。FMS)  FMS是一种以广泛肌 肉骨骼痛为特征慢性紊乱疾病,经常与疲劳和失眠有关,目前尚无有效治疗药物。对529例FMS患者采用随机双盲与安慰剂对照试验,给予 PGB150,300,450 mg?d-1,结果与安慰剂比较,PGB只有最大剂量 450 mg?d-1能明显改善疼痛症状,治疗组患者疼痛症状比治疗前减少 50% ,与安慰剂比较分别为 29% 和 l3% (P= 0.003 9),此外,还能明显改善患者睡眠质量和疲劳症状。
4.5 癫痫的辅助治疗 453例癫痫患者(基础每月癫痫发作10次),随机 给予 PGB 50,150,300,600 mg?d-1或安慰剂bid,结果癫痫发作频率治疗各剂量组分别降低 12%(50 mg?d-1 ),34%(150 mg?d-1 ),44% (300 mg?d-1 ),54%(600 mg?d-1 ),安慰剂组降低7%;应答率(≥50%癫痫降低)治疗组分别为 15% (50 mg?d-1),31% (150 mg?d-1),40% (300 mg?d -1),51% (600 mg?d-1 ),安慰 剂组 14%。用本品开始治疗 l周内,患者的癫痫发作已减少了
5 1% ,耐受性良好。
4.6 其他应用 Hill等将本品与安慰剂和布洛芬400 mg比较,研究牙科患者术后拔牙或至少有1颗是在下颌骨并且全部或部分阻生于骨 中的止痛效果。单中心评价本品 50和300 mg的疗效,观察指标包括疼痛缓解 (PR)、疼痛强度差别(PID)、疼痛缓解强度差别(PRID)、达到镇痛的时间及镇痛持续时间。结果300 mg PGB组和安慰剂组之间,PR,PID和 PRID有显著差异,且镇痛时间比布洛芬组明显延长。另外,对135例社交恐惧症 (Social Phobia,
sP)患者服用 PGB 600,150 mg?d 和安慰剂的I临床研究中,结果只有高剂量组显示明显改善症状。
5 安全性评价
PGB能改变神经递质传递,引起各种中枢神经的不良反应 。一项双盲、安慰剂对照试验发现,165例局部发作型癫痫在原有治疗基础上加用PGB治疗 (剂量为 50,100,150,300和 600 mg?d-1,bid)。最大剂量时大部分患者的耐受性良好 。最常见的不良反应是头晕和嗜 睡,600 mg?d 剂量组的发生率最高,头晕为 42% ,嗜睡为 29%。而安慰剂组这2种不良反应的发生率均为 ll%,且大部分为轻中度。8例患 者 因不 良反应退出试验 ,均为 300和 600 mg?d。剂量组的患者。在 GAD和SP 患者所进行的I临床试验 ,也发现头晕和嗜睡是最常出现的不良反应 。


36. VATALANIB(PTK-787) 40
本品为可口服的多VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂,具有抑制血管和淋巴管生成作用。目前有2项关于本品的Ⅲ期临床研究正在进行,分别测试本品作为转移性结肠 癌一线和二线治疗方案的疗效。CONFIRM-1研究评价本品+奥沙利铂、5-FU+亚叶酸(FOLFOX-4)方案对未经治疗的转移性结肠癌患者病情无 进展时间和总体存活率的益处。另一项研究CONFIRM-2将评价本品+ FOLFOX-4作为二线方案治疗经盐酸依立替康治疗病情进展的转移性结肠癌患者的疗效。
 受到贝伐单抗成功的影响,VEGF靶向治疗药物的研发已经受到人们的高度关注。目前,这一研究领域的领先药物是诺华/先灵公司研制的小分子VEGF受体酪 氨酸激酶抑制剂vatalanib,此药可口服给药,其一线和二线治疗转移性CRC的研究已经进入Ⅲ期临床试验阶段。2004年7月,诺华宣布将在 2005年下半年递交vatalanib治疗CRC的新药上市申请,预计此药将于2006年上半年正式上市。与此同时,vatalanib在Ⅰ/Ⅱ期临床 试验中也显示出对RCC和恶性胶质瘤的治疗作用。若vatalanib能在上述市场上市,预计将对市场中占主导地位的贝伐单抗产生相当的威胁。这主要是因 为vatalanib属于小分子药物,与贝伐单抗相比,更具有价格优势,这将在很大程度上推动vatalanib的销售成绩。
 37. QAB-149 41
QAB-149(indacaterol)是诺华公司开发的一日一次用于治疗COPD的支气管扩张药,该药具有作用时间长,起效快,副作用小等特点,有望成为治疗哮喘和COPD的重磅药物。
    II期临床试验结果显示,这种新型的长效β-2拮抗剂能够有效扩张支气管长达24小时,患者的耐受性良好,而且与现有的同类药物相比,具有每日用药一次的 服用便利性,这些优点加之其迅速的起效时间和温和的不良反应,使其很有希望成为强化诺华在哮喘/COPD市场表现的重磅药物。
 
38. 氟替康DIFLOMOTECAN(R-1536) 42
Diflomotecan是由Beaufourlpsen研究的最典型的一种半合成喜树碱,现在正在进行 II 期临床试验。临床前研究,15显示出很好的活性,特别是长期口服(14-42天),超过了相关的临床基本水平。在鼠和狗的临床前试验中口服生物利用度分别 达到30%和50%,在个别一些病人身上也有好的效果。Diflomotecan是新一代拓扑异构酶-1抑制剂(改变DNA的酶)的第一个产品。
 
39. Rozerem (RAMELTEON TAK-375) 43
[化学名]:(-)-(S)-N-[2-(2,6,7,8-Tetrahydro-1H-indeno[5,4-b]furan-8-yl) ethyl]propionamide
 [分子式]:C16H21NO2
 [分子量]:259.3469
 [作用机理]:褪黑素MT1/MT2受体激动剂,失眠及生理节律紊乱治疗药物
 [开发公司]:日本武田公司
 [开发背景]:睡眠开始于视网膜中的受体对环境中明亮/黑暗周期的认知。这种信息通过视网膜-下丘脑通路被传递到下丘脑的神经元。下丘脑中的视上核(SCN)是人类大脑中所有生理节律活动的节奏调节器。SCN神经元响应环境中的明亮/黑暗周期,显示出固有的生理节律性。
 SCN的生理节律随后被传递到松果体,后者控制褪黑素的释放。SCN发出的冲动,通过下丘脑和脊髓中的一系列神经元,上传到松果体刺激褪黑素的分泌。血液 循环中褪黑素的量在一天中时升时降。它的产生与正常人睡眠模式相对应。正是内源性神经激素褪黑素的节律性释放才最终导致了人类睡眠的开始。对该生理节律模 式的破坏被认为是失眠病理生理学中的一项发病因素。睡眠/清醒周期的长度在人类正好特征性的刚好超过24小时,由此导致了环境所暗示的时钟每天24小时的 周期。在该神经元通路上任何一处破坏这种生理节律都可能导致失眠。对这种损伤的纠正被认为是治疗失眠的一种潜在的新的治疗途径。褪黑素具有通过明亮/黑暗 周期从外部来重新设定正常生理节律的能力。这种改变生理节律同步化的能力,暗示了其在治疗该领域相关疾病的潜在用途。外源性的褪黑素给药能有效治疗失眠, 并且是独一无二的,因为它并不具有更传统的阿片类或苯二氮卓类药物的镇静作用。然而,它却有很多副作用,因为它在整个大脑中与许多位点非特异性地结合。它 短暂的半衰期(15-20分钟)和比较低的生物利用度也导致了一些问题。很多褪黑素类似物已经被设计用来克服褪黑素用药所引起的问题。TAK- 375(ramelteon)就是其中之一,该药是一种有效的、特异性的褪黑素受体激动剂,已被进一步研发。
 [药理学]:TAK-375特异性的和下丘脑的褪黑素受体结合,模拟褪黑素诱导睡眠和调节生理节律的功能。在下丘脑室上核内存在两类褪黑素受 体,ML1(MT1/MT2)和ML2(MT3)。高亲合性的ML1负责介导褪黑素的生理节律调节功能。这两类受体都属于G蛋白偶联受体,其中ML1受体 只分布在室上核,而ML2受体在身体其他部位也有分布,其功能也不仅仅是诱导睡眠。受体结合实验发现TAK-375对ML1受体有很强的亲合力,而对 ML2受体的亲合力低。对ML1受体的选择性比外源性褪黑素要高1000倍以上,而且TAK-375的代谢产物也选择性的对ML1受体有激动作用。这种高 选择性可能使TAK-375的副作用较外源性褪黑色素大大减轻。利用自由活动的实验猫比较了TAK-375(0.1-1mg/kg,口服)和褪黑素 (1-3mg/kg,口服)的睡眠诱导效果。在TAK-375给药后慢波睡眠和REM-睡眠增加,给药后6小时还可诱导睡眠。褪黑素也具有诱导睡眠的效 果,但作用只持续2小时。而和安定和三唑安定相比,TAK-375在诱导睡眠的同时并不影响学习和记忆,而后两种药物明显影响实验动物的这两项参数。自由 活动的猴服用TAK-375、外源性褪黑素和非苯二氮卓类催眠药唑吡坦(Zolpidem)。TAK-375给药后,睡眠出现潜伏时间(latency to sleep onset,LSO)显著地、剂量依赖性地缩短。睡眠总的持续时间增加,特别是深睡眠时间增加(Ⅲ期和Ⅳ期睡眠);外源性褪黑素也可使LSO减少,但不是 剂量依赖性,也不影响总的睡眠时间;而唑吡坦对LSO和总的睡眠时间都没有影响。TAK-375给药并没有引起实验动物行为和脑电图的改变,表明TAK- 375对睡眠的诱导作用和自发睡眠类似。而唑吡坦可以引起脑电图的改变,同时引起镇静和肌肉松弛效果。
 [药代动力学]:药代动力学研究表明,TAK-375在体内主要代谢为M-Ⅱ,其他代谢产物还包括M-Ⅳ、M-Ⅰ和M-Ⅲ。只有不到2%的药物以原型形式 从尿中排出。AUC为剂量依赖性,平均范围为1.7-36.1μg.h/l,Cmax范围为1.1-25.9μg/l,tmax和剂量无关。最常报告的不 良反应为恶心和嗜睡。
 
ramelteon片(Rozerem)是首个和迄今唯一无滥用和依赖性的失眠处方治疗药,因而未被美国食品药品管理局(FDA)规定为控制药品。除 本品外,其它所有治疗失眠的处方药均被FDA归为Ⅳ类控制药品。此外,本品是近35年中首个新治疗作用机制的失眠处方治疗药。
 目前失眠治疗药广泛抑制脑内神经原的活动。本品治疗失眠通过专一性影响脑内睡眠-觉醒区神经原的活动,研究显示本品无滥用、撤药和依赖性的不良反应,可忽略第二日的后遗作用(hangover)。
 本品具有独特的作用机制:选择性靶向位于大脑视交叉上核(SCN)内的2个受体。此SCN被称为“主宰钟”,包括睡眠-觉醒周期的24小时调节或昼夜节律。
 本品新药申请基于2004年9月由武田全球研发中心公司根据大量的临床研究数据(包括新近完成的纳入4200多例18~93岁患者的临床研究)。在1 项研究中,472例患者一日1次服用本品长达1年。根据新近的临床研究结果显示,本品对老年患者、轻中度某些阻塞性肺部疾病(COPD)患者和轻中度睡眠 性呼吸暂停患者用药安全。
     美国FDA批准武田制药北美公司(Takeda Pharmaceuticals North America)的8mg ramelteon片(Rozerem)上市,用于治疗难以入睡型失眠症。FDA此次批准可让医生长期对成人处方使用本品。
 
40. 雷莫拉宁(RAMOPLANIN) 44
雷莫拉宁(Ramoplanin、A16686、MDL62 ,198) 是一种新型的糖肽类抗生素,主要抑制革兰氏阳性菌的生长。其纯品是由A1 、A2 、A3 三个组分组成的混合物,其中A2 为主要成分,占80 %。
 雷莫拉宁能够快速而特异地抑制N-乙酰葡萄糖转移酶的活性并使生长细胞对N-乙酰葡萄糖胺的吸收大大降低。在细菌细胞内因N-乙酰葡萄糖胺的浓度不足以及 N-乙酰葡萄糖转移酶的活性丧失,N-乙酰葡萄糖胺无法被连接到十一聚异戊二烯-胞壁酰-五肽上,从而使生长细胞内细胞壁前导物(UDP2N-乙酰胞壁酰 -五肽) 大量积累,最终导致细菌难以构建起完整的细胞壁结构,细菌死亡。
 雷莫拉宁作为一类新型广谱抗革兰氏阳性菌抗生素,对葡萄球菌、链球菌、放线菌、棒状杆菌、梭菌、乳杆菌等多种菌属都具有很强的抗菌活性。体外试验发现,雷 莫拉宁对一些具有耐药性的病原菌有显著的抑菌效果,如对耐甲氧西林葡萄球菌的MIC90为0125~015mg/ L ,而对红霉素耐药株的MIC90为0106~015mg/ L 。对于甲氧西林耐药株或是敏感株,雷莫拉宁的MIC90均小于甲氧西林、万古霉素和替考拉宁,显示了雷莫拉宁良好的抗菌活性。 雷莫拉宁对苯唑西林耐药 菌,青霉素G耐药菌以及庆大霉素耐药菌等也都表现出良好的抑菌活性。此外,一些研究还表明,雷莫拉宁与红霉素、庆大霉素、土霉素、夫西地酸等无交叉性耐药 的情况。
   该药用于治疗难辨索状芽孢杆菌感染引起的腹泻已于2004年获FDA快速审批
 41. 雷诺嗪(RANOLAZINE,RANEXA) 45
雷诺嗪( ranolazine) 是由美国CV Therapeutics 公司最新开发研制的部分脂肪酸氧化(pFOX) 抑制剂,现已完成用于稳定型心绞痛治疗的Ⅲ期临床试验, 正向FDA 递交新药审批申请。
 研发背景: 心绞痛是冠心病中较常见的心血管疾病,随着人们生活水平的提高和生活方式的变化,其发病率呈连续上升趋势。公认抗心绞痛药的基本作用模式为: 提高心肌氧的供需平衡,即增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼有。广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、β2肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道拮抗剂 等,这些药物都是通过减慢心率(HR) 、降低血压或削弱心脏泵血功能,从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状,但它们同时对已经衰弱的心脏功能也产生进一步损害。因此,研究人员一直致力于寻找其 他更有效且副作用少的途径来改善心肌缺血,代谢途径治疗便是应运而生且理论上可行的新手段。
 作用机制:雷诺嗪的作用机制不同于传统的抗心绞痛药,不是直接减少心脏做功〔HR 和(或) 血压〕,而是通过优化心肌能量供应的代谢方法起作用。
 临床应用:药理学研究表明,雷诺嗪的抗心绞痛作用明确,且具有较好的安全耐受性。研究结果显示,口服雷诺嗪可对心绞痛发挥潜在的保护作用,而不影响血流动 力学。但雷诺嗪在30~120mg 范围内,治疗作用不优于安慰剂,只有在较大剂量(240 mg 或以上) 时,才具备对心肌缺血或运动时程或发作时间的有利作用。
 联合用药:临床资料显示,雷诺嗪单用或与其他传统药物(钙通道拮抗剂、β2肾上腺素能受体阻滞剂) 合用治疗慢性稳定型心绞痛时, 能提高运动耐受, 降低运动诱发的心绞痛症状。
 不良反应:雷诺嗪在Ⅱ期临床试验中最常见的不良反应是头痛、眩晕、疲乏。肝功、肾功及其他检查未发现明
 显异常。
 42. RETAANE 乙酸阿奈可他depot混悬液(anecortave acetate for depot suspension) 46
爱尔康公司(Alcon)的Anecortave Acetate属于angiostatic cortisenes类化合物。Anecortave Acetate能够减缓或停止新血管生长,因此能减少渗漏,缓解视网膜损害。该药是在眼球后部通过弯曲的套管给药,不需要刺穿眼球,避免了眼内感染和视网 膜脱落。
 Retaane混悬液用于治疗湿性老年视网膜黄斑点退化症AMD。
 AMD是发达国家中导致失明的主要原因,并且缺少有效的治疗方法。干性AMD占所有AMD的90%,发病时黄斑中的感光细胞缓慢死亡,导致中央视力逐渐模 糊。干性AMD的特点是发展缓慢。开始时,视力损失温和,随着时间的推移,症状变得明显。目前干性AMD没有被批准的治疗药物,虽然通常不会导致视力的严 重丧失或失明,但是这种疾病的患者识别面孔困难并且在阅读时需要额外的亮光。随着时间的推移,干性AMD有可能会发展为湿性AMD。
 湿性AMD起因于异常血管在视网膜中央(或黄斑)下面或朝着视网膜中央快速生长(被称为脉络膜神经损伤),视网膜中央(或黄斑)是位于眼睛后部的感光组 织。因为新血管的增生并且容易破碎,所以会导致黄斑漏血和液体积累。这种血管异常生长和液体积累会将视网膜和它的固定组织分隔开,导致视网膜的快速损伤, 因此导致视力受损。美国每年有20万名新湿性AMD病例。
 爱尔康公司是全球眼科产品的顶尖公司,从事眼科用药生产50多年,开发并上市了多种眼科用药、急救设备及眼科保健产品,在2005年销售额达到44亿美元。
 
43. REVLIMID (lenalidomide) 46 反应停类药物
 REVLIMID是一种新型新型免疫调节药物或者IMiDs。Celgene公司正在研究REVLIMID对多种血液疾病和肿瘤疾病的效果,包括:多发性骨髓瘤、恶性血液疾病包括骨髓增生异常综合征(MDS)以及实体瘤。REVLIMID作用于多种细胞内生物学通道。
 Revlimid是Celgene公司的沙利度胺(thalomid)的改进版本,后者获准用于治疗麻风病,但在药物标识之外该药也经常用于治疗多发性骨 髓瘤,全球大约有20万人患有此病。Thalomid又名thalidomide,早在五十年代该药就用于治疗晨吐,但因该药对生殖具有严重影响。 Revlimid的疗效比沙利度胺更显著,而其副作用更小。它不会导致便秘、神经疼痛或虚弱,该药也极少引起血栓。
 44. RIMONABANT 48
利莫那班(SR141617A)的化学名称为N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐 酸盐[N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophen-
 yl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride]。它是第一个报道的选择性CB1受体抑制剂[6],1994年,由法国Sanofi-Aventis制药公司研发,用于尼古 丁成瘾、肥胖症、酒精成瘾和糖尿病Ⅱ型的治疗。2006年6月欧盟批准其在25个欧盟成员国上市,这是第一个CB1受体抑制剂新药,用于伴相关危险因素如 2型糖尿病或血脂代谢紊乱的超重患者(BMI>27kg/m2)或肥胖患者(BMI≥30kg/m2)除饮食治疗和运动外的补充治疗。
 利莫那班,它可以选择性地与CB1受体结合,而不在体内产生拟大麻素样作用,这表明结合受体和激活受体是各自独立的。利莫那班在宿主细胞内既有竞争性拮抗剂(competitive antagonist),又有反向激动剂(inverse agonist)的作用。
 45. RIQUENT阿贝莫司钠(ABETIMUS SODIUM,LJP 394) 49
La Jolla制药公司Riquent是用于治疗狼疮性肾病Lupus的一个药物。
 Lupus is a chronic, life-threatening autoimmune disease afflicting approximately one million people in the United States and Europe. About 90% of lupus patients are female. Most patients develop the disease during their childbearing years. Approximately 50% of lupus patients have renal disease. Renal disease is one of the most serious aspects of lupus and can lead to irreversible kidney damage, kidney failure and the need for dialysis. Antibodies to dsDNA can be detected in most lupus patients and are considered diagnostic for the disease.
 The current standard of care for lupus renal disease often involves treatment with high doses of corticosteroids and immunosuppressive drugs that can cause severe side effects including diabetes, hypertension and sterility, and may leave patients vulnerable to opportunistic infections. The morbidity resulting from current treatments can be worse than the disease itself.
 Riquent is designed to be highly specific and not to suppress the normal healthy functions of the immune system. Riquent appeared to be well tolerated in all studies with no apparent differences in the overall incidence of serious adverse events or adverse events between Riquent-treated and placebo-treated patients.
 
46. ROTIGOTINE 50
多巴胺D2受体激动剂 『Rotigotine Hydrochloride』
     由Whitby公司研制的rotigotine hydrochloride(N-0923,SPM-962)为5-羟基-2-氨基-四氢化萘衍生物,是具高度特异性的非麦角多巴胺D2受体激动剂,选择 性作用于多巴胺D2受体。目前本品已被开发成透皮贴剂, 5月9日,FDA宣布了对Neupro(罗替戈汀透皮系统[rotigotine transdermal system])的批准。Neupro是一种用于治疗早期帕金森氏综合症的皮肤贴片。
     Rotigotine(罗替戈汀)是一种此前在美国未被批准的药物。Neupro是首个用于治疗帕金森氏综合症的透皮贴片。
     帕金森氏综合症属于一组被称为运动系统障碍(motor system disorders)的病况,由脑细胞产生的多巴胺的减少而引起。Rotigotine是多巴胺受体激动药中的一员,利用具有硅树脂涂层的 (silicone-based)贴片而被持续透皮传递。该贴片每24小时更换。多巴胺受体激动药,通过刺激体内的巴胺受体并模拟神经递质多巴胺而起作 用。
     Neupro的效用,已在一个固定剂量的应答研究和两个可变剂量(flexible-dose)的研究中得到证明。这些随机双盲安慰剂对照的平行群组研究,涉及1154个未服用其它帕金森病药物的早期帕金森氏综合症患者。
     Neupro最常见的副作用,包括贴皮部位的皮肤反应、眩晕、恶心、呕吐、困倦和失眠,其中的大部分为此类药物所典型具有的副作用。其他潜在的安全顾虑包括:在从事诸如驾驶或机器操作等常规活动时的突发睡眠、幻觉以及起立时的血压下降(直立性低血压)。
     Neupro贴片由美国北卡罗来纳州研究三角园(Research Triangle Park)的Schwarz Bioscience公司生产。
     本品分子式:C19H25NOS.HCI
     CAS:125572-93-2
     药理作用 旨有确证rotigotine hydrochloride对多巴胺D2受体具有选择性激动作用、在离体组织中进行的若干功能性研究显示,本品能有效抑制小鼠输精管电刺激性抽搐反应 (A50=0.4nmol/L),而舒必利可以竞争性拮抗由D2受体介导的该抑帛作用(KB=8.7nmol/L),且本品的抑制活性强于阿扑吗啡、溴隐 亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗;本品对可乐定作用α2肾上腺素受体所致大鼠输精管电刺激性抽搐反应的抑制作用,具有弱的拮抗活性而无激动活性, 阿扑吗啡、溴隐亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗则均具有α2肾上腺素受体激动活性。
     对小鼠、大鼠及猴的体内研究也表明,本品为选择性D2受体激动剂。给恒河猴静注本品后,可使血浆中催乳素浓度下降达90%(ED50=30 nmol/kg);给麻醉猫颈总动脉注射本品后,可抑制电刺激所致瞬膜收缩力(ED50=3 nmol/只),多潘立酮则能抑制这种由突触前D2受体介导的对交感神经的作用。
     行为学研究显示,腹腔注射本品10μmol/Kg后,因刺激D2自身受体,使小鼠自发活动次数减少70%;经微型渗透泵给大鼠连续14天皮下输注本品 [140和570 nmol/(只.h)]后,引起持续1个月的厌食及体重减轻,但未引起呆板或多动。对由6-羟多巴胺所致脊髓偏侧损伤大鼠及由1-甲基-4-苯基-1、 2、3、6-四氢吡啶所致脊髓偏侧损伤猴这两种帕金森病动物模型,本品显现活性:皮下注射本品致使模型大鼠对侧旋转(ED50=30 nmol/kg),此作用至少比溴隐亭强1000倍,作用维持时间呈剂量依赖性,从30分钟(10 nmol/kg)至大约8小时(100 nmol/kg)不等;经植入的微型渗透泵持续给予本品[42 mmol/(kg.h)]12天,未见产生耐药性,大鼠仍然维持旋转;经颊内给药,本品也可引起大鼠对侧旋转(ED50=0.76μmol/kg)。
     药动学 在清醒大鼠中进行的基于二室模型的药动学分析显示,rotigotine hydrochloride的中央室消除率为32ml/(kg.min),分布容积约为2.29L/kg。由于本品在胃肠黏膜的广泛代谢,大鼠的口服生物 利用度非常低。给清醒猕猴静注本品0.1mg/(kg.h)后,药物可以从血浆中迅速清除,β相半衰期约为40min,分布容积为1.85L/kg,清除 率为119ml/(min.kg)。
     安全性及毒理学研究 在清醒猴中进行的安全性研究显示rotigotine hydrochloride的耐受性良好。给猕猴连续静注本品药团(0.03-3.0mg/kg),未见心率有经常性改变,血压有轻度下降;高剂量时可见 因D2受体过度激动而引起的典型刻板症。给恒河猴连续静注本品0.001-3.2mg/kg,对心率或心电图无影响;低剂量时可见一过性血压降低而高剂量 时低血压可持续达7分钟。在上述两项猴实验中,本品的高剂量均出现D2受体过度激动所致典型刻板症。
     给大鼠和猴静注本品的毒理学研究显示,在持续28天的亚慢性输注本品实验中,大鼠的最大耐受剂量为16mg/(kg.d),猴为8mg/(kg.d)。这些数据表明,本品的治疗指数至少为30。
     临床研究 在一项多中心、双盲、随机试验中,242名早期帕金森病病人随机分别接受安慰剂或rotigotine hydrochloride透皮贴剂,后者剂量分别为4.5、9.0、13.5或18.0mg/d,该项研究包括一个4周剂量递增期、一个7周剂量维持 期、一个1周剂量递减期和一个2周安全性随访期。在第11周,本品13.5及18.0mg剂量组病人其UPDRSⅡ/Ⅲ的日常生活及运动能力(ADLM) 指标(主要的研究指标)得以显著改善;与安慰剂组相比,本品各剂量组UPDRSⅡ/Ⅲ指标的基线值第11周值间的变化分别为1.4个单位(4.5mg剂量 组)、2.6个单位(9.0mg剂量组)、5.1个单位(13.5mg剂量组)以及5.2个单位(18.0mg剂量组);且各剂量组病人其UPDRSⅡ/ Ⅲ分值获得30%改善的百分率分别为12%、24%、40%及44%,而安慰剂组为18%。由此可见本品的量效关系。一般来说,本品耐受性良好,恶心、呕 吐、乏力及嗜睡为主要的不良反应,高剂量组也常见给药部位出现皮肤反应。
 47. RSD-1235 51 Cardiome/Astellas公司的抗心律失常(房颤)药物
      RSD-1235 是一个选择性心房钾通道阻滞剂,对心室的复极影响很小。在CRAFT试验中,RSD-1235显现出剂量相关的终止房颤作用。56例患者,房颤持续时间为 3 – 72小时的,其中18例RSD-1剂量为 0.5 mg/kg,随后用1 mg/ kg治疗,18例RSD-2 剂量 2 mg/kg,随后用3 mg/ kg治疗,安慰剂组20例患者,RSD-2在终止房颤方面明显优于安慰剂组(分别为61% 和 5%, p<0.0005),30分钟时转复为窦性心律的分别56% 和 5%, p<0.001,1小时分别为53% 和 5%, p=0.0014,转复中位数时间分别为14 和162分钟,p=0.016。在更大样本量的ACT-1试验(房性心律失常转复试验)中得出类似结果。
在一组无菌性心包炎模型中,AZD7009阻滞IKur、IKr、 INa ,在终止23/23房颤/房扑事件时,延长心律失常的周长(p<0.001) [22]。20例患者中19例无心律失常复发。AERP增加33% ,而心室有效不应期(VERP)增加17% (p<0.001 ) ,QT 增加了9% (18 + 2 ms),从而证明药物有一定的心房选择性。此外心房的传导时间增加(p<0.001),但心室的传导时间没有变化。
 48. EFAPROXIRAL SODIUM(RSR-13) 51
    RSR-13是小分子物质,是一种合成的血红蛋白变构调节剂,是第一个放疗致敏剂。可增强氧扩散到低氧肿瘤组织,具有提高标准放疗效果的能力。在美国已获 加速审批资格.在II 期临床试验中,该药增强了放疗对各种癌症的治疗效果,包括脑转移瘤、非小细胞肺癌和多形性成神经胶质细胞瘤。
     开发背景:肿瘤内部氧的存在是放疗发挥作用的基本条件,然而由于肿瘤内部血供低而细胞生长又很旺盛,因此造成了局部缺氧环境,使肿瘤对放疗和某些化疗药物 的敏感性减弱。RSR13是一种小分子化合物,具有缓解组织缺氧效果。主要通过减弱血红蛋白和氧的亲合力来增强氧从血液到组织的释放。可以增强标准放疗和 某些抗肿瘤药的效果,不象其他的化疗药物或放疗增敏剂,RSR13不通过血脑屏障,只进入肿瘤内发挥作用。除了作为肿瘤辅助治疗用药外,RSR13在心血 管疾病、外科手术等组织缺氧性疾病中也有应用价值。多项急性和亚急性毒性试验已经表明RSR13在动物中耐受性良好且安全。
 49. 沙铂(SATRAPLATIN) 53
 又称塞特铂 化学名为 顺式-二氯-反式-二乙酸-氨-环己胺合铂;Satraplatin
资料: 分子式:C10H22Cl2N2O4Pt
 分子量:500.29
 CAS号:129580-63-8
 Satraplatin是GPC Biotech公司于2002年从Spectrum制药公司 (Spectrum Pharamceuticals) 获得许可的转让品种, GPC Biotech 公司已经向美国FDA提交新药申请(NDA),该药有关的化学资料、临床前研究资料和生产、控制等资料均已上报,FDA已给予该药快速审批的地位。同 时,Pharmion获得该产品在欧洲市场所有权,他们也计划在欧洲提交该药的申请。Satraplatin是第一个口服的铂类抗肿瘤药物。
一项名为SPARC (Satraplatin and Prednisone Against Refractory Cancer)的3期临床实验研究得出的数据表明,GPC Biotech公司研发的化疗药satraplatin可使前列腺癌进展的危险性降低40%。这一结果将为satraplatin申请新药证书提供有力的 支持。虽然公司尚未提供该药延长病人生存期的具体数据,但称该药能延长用药者的生存时间,参加SPARC实验的病人有约一半现在仍然活着,大大超出预先的 期望值。该药的另一个优点在于病人无需住院用药而可以方便地在家服用,在SPARC实验期间,病人的给药就是完全基于非住院的形式。
 Satraplatin的主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应,如恶心、呕吐和腹泻,但程度大多为轻或中度。
 GPC Biotech公司表示,如果能获得FDA 的批准,satraplatin将很有可能在2007年2季度上市。该药的上市将会给数以千计的、用常规的一线抗癌药无法治疗的前列腺癌患者带来生存的希望。
50. SCIO-469 54
强生公司的p38 MAPK抑制剂。用于类风湿关节炎RA的治疗。p38MAPK激酶是许多炎症细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素-1、环氧化酶-2等)的刺激因子,而这些细胞因子都参与了类风湿性关节炎的发病过程。
 和目前常用的以抗肿瘤坏死因子为药理基础的其它蛋白类药物相比,SCIO-469在给药方式上更为便利,而且由于该药物同时对白介素-1、环氧化酶-2也 有抑制作用,因此具有更好的效果。现在市场上有两种抗肿瘤坏死因子产品,Immunex公司的Enbrel和强生公司的 Remicade(infliximab),两者都能有效的缓解类风湿性关节炎的症状,并能延缓病情的进一步发展。
 51.Tekturna SPP-100 55 Speedel公司口服肾素抑制剂SPP-100(aliskiren fumarate)
 Aliskiren枸橼酸盐(SPP-100)是一种肾素抑制剂,用于抗高血压,每日只需服用1次,安全有效.本品起初由诺华制药公司(Novartis Pharma,AG)研发,Speedel制药公司于1999年获得许可.此后,该药的Ⅰ期和Ⅱ期临床实验均获得成功,Ⅲ期临床实验研究工作也已完成。
 肾素是一种在肾内合成的蛋白水解酶,通过抑制肾素来阻断血管紧张素Ⅱ的合成。因这种酶具有很强的特异性而使受到特别的关注。目前已知肾素唯一的作用底物是 血管紧张素原。由于特异性高,因此肾素抑制剂一个优点是他们可能只引起很少的不良反应。首先被研究的肾素抑制剂是多肽化合物,但是这类化合物的生物利用度 很低。随后开发具有口服活性的肾素抑制剂过程中遇到了很多困难。Speedel制药公司的aliskiren fumarate (SPP-100)是可能最先进入市场的肾素抑制剂,一个快速审批计划已经制定以加快该产品的上市步伐。Speedel公司2002年9月宣布,诺华公司 已经收回了aliskiren fumarate 并进一步研究该化合物对高血压的治疗。
 诺华公司2007年宣布,美国已经批准 Aliskiren(Tekturna)上市。Aliskiren 是10多年来国际上高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。
 Aliskiren 是直接抑制肾素的首个药品,每天只需口服一次。最大降压效果约在服药两週后出现。其靶向作用目标是引发高血压的酶——肾素,通过直接抑制肾素活性而发挥抗 高血压作用。 它可用于高血压的单药治疗,也可和其他高血压药物联合使用。在涉及6400多名患者的临床试验中,Aliskiren 单用显示出24小时强效降压的效果;与其他广泛使用的高血压治疗药物联用时,Aliskiren 也显示出额外的疗效,且具有良好的耐受性。服药后最常见的副作用为腹泻(与剂量有关,较容易发生於女性及年长者)、头痛及鼻咽炎,肠胃道副作用通常轻微且 短暂。Aliskiren如同ACEI与ARB类降血压药物,均作用於肾素-血管张力素系统,此叁类药物均禁止用於怀孕妇女以免危害胎儿。年长者或肝、肾 功能不良者使用aliskiren时不需调整剂量,唯重度肾功能不良者应小心使用。长期的血压控制有赖於饮食、运动及药物之相互配合,以达到血压控制目 标。
 52. SQUALAMINE乳酸盐(MSI-1256F,Genaera公司)治疗前列腺癌
 Squalamine是首个源于天然产物且具有药理学活性的氨基甾醇类小分子的临床候选药物,是一种独特的具有多方面作用机制的抗血管生成药物,能够阻断如血管内皮生长因子(VEGF)等多种血管生长因子的生长。
 Squalamine was discovered in 1993 in the stomach and liver of the dogfish, a type of shark. Its name is a compound of amine with squalus, the name of the dogfish genus, which derives from the Latin squalum for a type of fish. The compound is believed to act by preventing blood vessels in the human body from obeying commands from cancer cells to link to them, so starving them of the blood supply that is essential for growth. One of the main hopes for this new drug is that cancers will fail to develop resistance to it because it doesn’t act on the cancer cells themselves, but on the existing blood vessels. Several related types of compound have been discovered recently, including magainins from the African clawed frog, all of which are members of a class of substances called peptidomimetics which mimic the action of peptides in the body to block abnormal or unwanted growth. Many of them, including squalamine, also seem to have antibacterial or antiviral action and a couple have shown promise as treatments for AIDS.
 
53. BATABULIN SODIUM(T-67) 56
T-67亦称T-138067或TI-138067,它是除诺拉曲特外又一个极具上市潜力的肝癌治疗药物。T-67由Tularik有限公司发现和开发,其化学名为2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基)-苯磺胺酰。 
     T-67现正在美国和英国进行用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和胶质瘤等的Ⅱ期试验。 
     5.2 作用特点 
     T-67具有新颖化学结构,它为β-微管蛋白结合剂。微管作为细胞有丝分裂期间染色体分离所必需有丝分裂纺锤体的主要组份,其是由α和β-微管蛋白异二聚 合而形成的一种线形聚合物。T-67属小分子化合物,它可选择性地与β-微管蛋白上的β1、β2和β4-同位型半胱氨酸发生共价结合,由此破坏微管聚合而 使细胞不能分裂与增殖。T-67能够改变细胞形状,由此提示细胞骨架崩溃并显现出染色体倍性提高,最终导致细胞发生程序性死亡。T-67和微管蛋白的结合 是不可逆的,这使其在临床前试验中显现出对已呈多药耐药性、包括耐紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、阿霉素和放线菌素 D(actinomycin D)等肿瘤细胞系亦具活性。T-67也已在无胸腺裸鼠中表现出,它对敏感和多药耐药人肿瘤异种皮移植株具有同等肿瘤生长抑制效力。T-67具有广谱抗肿瘤 活性,并可透过血脑屏障。 
 
54. 特罗凯(TARCEVA)ERLOTINIB厄罗替尼 58
新型高效的靶向治疗药物特罗凯是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI,用于治疗对至少一种化疗方案失败的晚期非小细胞肺癌.每日口服一次, 有希望治疗多种类型的实体癌症和肿瘤.特罗凯于2004年11月获得美国FDA批准,并于2005年9月获欧盟批准上市,2007年已经获得SFDA批 准,并在中国上市. 与化疗不同,特罗凯针对性地作用于癌症和肿瘤细胞,抑制其形成,生长.其靶点是人体表皮生长因子受体.这种表皮生长因子也被称为HER1,在血管与癌症和 肿瘤间传递信号,在多种癌症和肿瘤形成及生长的过程中起着关键作用.特罗凯通过抑制细胞内表皮生长因子上的一种特定的酶,阻断信号,从而阻止癌症和肿瘤细 胞生长.特罗凯是全球唯一一个被证实能够为肺癌症和肿瘤患者延长生存期,提高生活质量的靶向治疗药物.目前大部分肺癌症和肿瘤患者都接受化疗,会由于化疗 的毒性而变得非常虚弱.特罗凯与化疗不同的是,它靶向作用于癌症和肿瘤细胞,所以避免了典型的化疗副作用,改善了患者的生活质量.
55. TECADENOSON 59 抗心律失常药(室上性心动过速PSVT)
 Tecadenoson是一种新型的腺苷衍生物,具有选择性A1受体激动作用。此作用避免了往往因静脉内应用腺苷刺激A2受体所引起的低血压。
 Tecadenoson is a novel selective A1 adenosine receptor agonist that is currently being evaluated for the conversion of paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT) to sinus rhythm. By selectively targeting the A1 receptor, tecadenoson may be associated with fewer adverse effects such as flushing, dyspnea, chest discomfort, and hypotension than adenosine, which is a nonselective agonist of all 4 adenosine receptors. Based on the results of phase I and phase II clinical trials, tecadenoson appears to be an effective agent for producing rapid and sustained conversion of PSVT to sinus rhythm. Additionally, the adverse effects that are typically attributed to adenosine's nonselective stimulation of the A2A, A2B, and A3 receptors appear to occur less frequently with the use of tecadenoson. Tecadenoson also appears to be associated with a lower incidence of atrial fibrillation following conversion of PSVT compared with the rates that have been associated with adenosine in the literature. A randomized, prospective trial will need to be conducted in the future to appropriately compare the safety and efficacy of tecadenoson and adenosine.
 56. TLK-286(TELCYTA) 59 分子靶向药物
 Telik公司的Telcyta(TLK286)一种前体药,在癌细胞内具有新型的激活机制,在多数人体肿瘤中,谷胱甘肽S—转移酶P1-1(GST P1-1)的水平均高度表达,这种高水平表达可能与化疗药的耐药有关联性,而Telcyta恰恰可被这种酶激活,激活后,它启动细胞程序性凋亡过程,因此 可以选择性,更有效地向癌细胞发挥靶向作用,特别是那些对化疗法耐药的癌症。
 2005年FDA指定对于铂制剂无响应或耐药的卵巢癌三线疗法Telcyta?为快通道产品。
2006年Telik公布的三项第三阶段临床试验的结果,其中两项涉及卵巢癌,另一项与非小细胞肺癌有关。
试验结果表明:
 在将Telcyta做为第三线药物用于晚期非小细胞肺癌的一项Assist-2试验中,该药相对Gefitinib的整体存活率提高幅度未达到基准点,在 将Telcyta做为第三线药物用于对铂类药物有抗药性的卵巢癌的一项Assist-1试验中,该药相对Liposomal Doxorubicin(或称Topotecan)的表现也未达标。第三项试验是一项Assist-3试验,内容为将Telcyta与 Carboplatin做为第二线药物联合用于对铂类药物有抗药性的卵巢癌,考察它们与Liposomal Doxorubicin相比的肿瘤整体反应改善率是否具有统计显著性。
Telik指出,在这项试验中,肿瘤扫描的临床评估和一项独立肿瘤学评估的结果“存在很大的不一致”。因此,Telik认为上述试验都失败了,试验结果不适合用于向药物管理结构申请上市许可。
57. 二盐酸诺拉曲塞(NOLATREXED DIHYDROCHLORIDE,THYMITAQ) 61 肝癌治疗药
 Nolatrexed [AG 337,nolatrexed dihydrochloride, ThymitaqR]是一种5-取代喹唑啉化合物,这是一种胸苷酸合成酶抑制剂,由原阿杰朗公司发现和开发。胸苷酸合成酶是体内胸苷酸前体唯一再生源,故 在DNA复制和细胞生长过程中起着 关键作用,是已知抗肿瘤药物的重要靶点之一。Nolatrexed是应用X-射线晶体学及计算机辅助药物设计技术得到的一个小分子喹唑啉衍生物,其结构本 身被设计成可在胸苷酸合成酶中占有最大空间并能与胸苷酸合成酶的两个叶酸位置结合。该化合物与其它类似化合物的不同之处在于它的亲脂性和结构差异。和甲氨 蝶呤不同,nolatrexed的亲脂性使其能够通过被动扩散进入细胞而不需某种细胞膜转运载体蛋白的帮助。由于细胞膜转运机制常参与细胞耐药性的发生, 因此nolatrexed发生耐药的几率从理论上讲明显降低。该化合物没有谷氨酸侧链,故在细胞内不会发生聚谷氨酸化,因此有助于减少与这一代谢步骤相关 的长期毒性。Nolatrexed是唯一的可穿透细胞膜的、不会发生聚谷氨酸化的胸苷酸合成酶抑制剂。Zarix公司于1998年12月获得该化合物世界 范围的授权。Nolatrexed最初开发的适应症包括多种癌症,但现在Zarix公司集中在肝细胞癌的开发上。现在还没有药物获得FDA的批准专门用于 肝细胞癌的治疗。2000年5月,FDA 给予该药物快速审批资格,适应症为无法切除的肝细胞癌。2000年9月,Zarix公司在美国和欧洲开始了关键性的III 期临床试验。2001年2月,加拿大卫生管理部门也批准在该国进行III期临床试验。2001年11月,Nolatrexed用于肝癌治疗的适应证还曾获 得FDA授予的“罕见药”地位。2003年10月在欧盟也获得了罕见药资格。Zarix公司现已更名为EXIMIAS公司。
 [药代动力学]:在13个实体瘤患者参加的临床试验中,当nolatrexed 的给药剂量为1350mg/m2时,其血药浓度可以达到10-15μg/ml,t1/2为134分钟,剂量和AUC的关系为线性[1]。在另一项I期临床 试验中,15名实体瘤患者口服nolatrexed,药物吸收迅速,生物利用度>80%,终末半衰期为2-3h。nolatrexed 的药代动力学特性无论是口服还是静脉注射都是相似的[2]。9名儿童癌症患者参加的临床试验中,患儿接受nolatrexed 480或620mg/m2连续5天静脉输液,每隔4天进行一个疗程。稳态血药水平达到5-10μg/ml,平均AUC水平为49.5mg/ml/min。 Nolatrexed在输液结束时迅速从血液中清除,t1/2为1.2-2.6h [3]。在一项32名患者参加的I 期临床试验中,患者静脉输液nolatrexed 96-1040mg/m2/day,药代动力学为非线性,半衰期为173分钟,18%的药物以原型形式从尿中排出[4]。食物影响:48名实体瘤患者进食 后口服给药nolatrexed(剂量为800-900mg/m2/day),Cmax要明显小于空腹状态下给药(8.3μg/ml Vs 15.0μg/ml ),相应的中位tmax值分别为180min和45min。进食没有影响到AUC值。口服生物利用度为33-116%,中位值为89% [5]。
 [毒性]:42名癌症患者参加的2项II 期临床试验中,最常见的不良反应为皮疹、黏膜炎、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和学血小板减少症。一名患者死于中性粒细胞减少症引起的败血症。病人连续 5天静脉输液,起始剂量为795mg/m2/day,每3周进行一次[6] [7]。13名实体瘤患者参加的I 期临床试验中,患者24小时持续静脉输液,在1350 mg/m2剂量时,出现了2级注射位点局部毒性,这是剂量限制性不良反应。当剂量达到2.7g/m2时,出现了骨髓抑制毒性反应[1]。9名儿童患者参加 的I 期临床试验中,480或620 mg/m2连续5天静脉给药,没有出现剂量限制性的不良反应,但2名患者出现了不良反应,包括黏膜炎、中性粒细胞减少症和血小板减少症[3]。I 期临床试验发现,口服和静脉给药nolatrexed 的不良反应发生情况类似。不良反应包括白细胞减少症、血小板减少症、贫血、粒细胞减少、淋巴细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮疹。根据I 期临床试验的结果,II 期临床试验的推荐剂量为800mg/m 2/day[5]。
 [药物相互作用]:nolatrexed和紫杉醇联合给药,紫杉醇的清除率降低, Nolatrexed为120小时静脉输液,紫杉醇为3小时静脉输液。体外研究显示,nolatrexed和紫杉醇联合给药时具有协同作用,而且紫杉醇转 化为6-羟基代谢物的过程被抑制[8]。
 临床试验:肝细胞癌:48名患者给药nolatrexed或阿霉素,两个治疗组都没有出现部分反应。但nolatrexed 组9名患者病情稳定,病情稳定时间的中位值为147天;而阿霉素组只有2名患者病情稳定,病情稳定时间的中位值为104天。病情出现发展的时间分别为 47.5天和43天[9]。一项随机III期临床试验正在进行中,这项试验称为ETHECC试验,在美国、加拿大、欧洲和南非近70个临床中心进行,该试 验主要比较nolatrexed 和阿霉素的疗效差异,适应症为无法手术的肝癌。Nolatrexed也是唯一的处于III期临床的用于无法手术的肝癌的药物。

58. 替拉那韦(TIPRANAVIR) 63(2004年10月25勃林格殷格翰公司提交tipranavir(替拉那韦)新药)
替拉那韦(Tipranavir)是首个获准上市的非肽类蛋白酶抑制剂。研究发现,替拉那韦可进入受HIV感染的免疫细胞,同时能抑制对其他市售蛋白酶抑 制剂耐药的HIV病毒株。替拉那韦软胶囊(商品名:Aptivus,勃林格殷格翰)上市申请于2005年6月22日获得FDA批准。
    【适应症】 替拉那韦可与利托那韦(200mg)联合应用于那些已经接受抗逆转录病毒治疗或者感染多药耐药HIV病毒株,且病毒仍在体内进行复制的成年艾滋病患者。
   【药理及药代动力学】 替拉那韦能够抑制HIV感染细胞中病毒Gag及Gag-Pol多聚蛋白的病毒特异性过程,从而可以阻止成熟病毒体的形成。从理论上说,替拉那韦的非肽类结 构在与耐药的HIV蛋白酶变异体结合时更具有灵活性,而且也有利于延缓HIV耐药性产生的速度。
   【注意事项】 在某些蛋白酶抑制剂上市后的监察过程中发现,部分患者在用药后可能出现新发糖尿病、既往糖尿病病情加重以及高血糖症等情况。在临床试验中,有6%的患者在 应用替拉那韦后出现剂量依赖性肝毒性反应,而这也是替拉那韦最引人关注的安全性问题。肝炎或其他肝病患者在应用替拉那韦的过程中,出现肝脏持续性损害的风 险将会较其他人更高。
   由于存在肝毒性反应,以及为了避免耐药性的产生,替拉那韦目前一般只是作为部分特殊患者,例如对其他蛋白酶抑制剂耐药的患者、晚期艾滋病患者、已尝试 过其他治疗手段的患者以及病毒在体内持续复制的患者等的应急治疗措施。中重度肝病(Child-Pugh B级或C级)患者禁用替拉那韦。
   【药物相互作用】 替拉那韦(与利托那韦合用)是CYP3A4肝药酶的抑制剂。当替拉那韦与其他CYP3A4底物合用时可出现具有临床意义的药物相互作用。例如,替拉那韦和 利托那韦在与CYP3A4和/或P糖蛋白诱导剂合用时,替拉那韦的血药浓度会下降;与P糖蛋白抑制剂合用时,替拉那韦的血药浓度会升高;而与CYP3A4 抑制剂合用时,替拉那韦的血药浓度则不会进一步升高。当替拉那韦和利托那韦在与大多数羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂合用时,患者出现 肌病(包括横纹肌溶解症)的风险会增加。同时给予5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂以及替拉那韦和利托那韦的患者也需要特别注意。
   【不良反应】 剂量依赖性肝毒性反应以及肝酶水平升高,是与替拉那韦有关的最主要安全性问题。服用替拉那韦的患者有必要在给药前以及治疗过程中常规进行肝功能检查。替拉 那韦和利托那韦有可能引发肝炎及肝功能失代偿,甚至死亡。这些事件通常发生在同时给予多种治疗药物的晚期艾滋病患者身上。因此,目前还不能肯定这些事件与 替拉那韦和利托那韦的给药之间存在因果关系。部分患者在服用替拉那韦时曾经出现过轻中度皮疹。
   【剂量及用药】 替拉那韦(Aptivus)是一种粉红色、长椭圆型软胶囊,规格为250mg。替拉那韦的推荐剂量为500mg,每天2次。替拉那韦须与利托那韦(200mg)合并应用,以便提高前者血药浓度,取得相应治疗效果。
   【用药提示】 由于替拉那韦存在肝毒性,因此乙肝或丙肝患者应用该药时应特别注意,因为这类患者出现肝毒性反应的风险将会增加。当储藏替拉那韦的药瓶尚未开启时,该药瓶 应在2~8℃冷藏;一旦药瓶开启,药物须在60天内使用完毕。替拉那韦应与食物同服。建议患者在药物剩余不多时,及时前往医院重新处方药物。否则,即使停 用替拉那韦哪怕很短一段时间,都有可能导致血液中病毒载量上升。如果出现这种情况,患者体内的HIV就有可能对替拉那韦产生耐药性,以后治疗的难度也会随 之增加。因此,患者绝对不可在未咨询医生的情况下,擅自停用替拉那韦或其他抗HIV感染药物。
 59. 替唑生坦(TEZOSENTAN,VELETRI) 64
tezosentan作为一种静脉内双向血管内皮素(ETA/ ETB)受体拮抗剂,可以有效的缓解急性心衰临床症状,此外还可以显着改善心功能指数,降低肺毛细血管楔压而不影响心率。
 60. VIRULIZIN 64 胰腺癌治疗药物
 Lorus Therapeutics公司Virulizin是一种新型免疫治疗药物,能刺激患者的天然免疫系统,激活巨嗜细胞和NK细胞浸润到肿瘤中。该药已经获得美国FDA的罕见药资格、快速审批药物资格以及特殊协议评价(SPA)的授权。
 61. 莫特沙芬钆(MOTEXAFIN GADOLINIUM,XCYTRIN) 66
Xcytrin是第一个处于研究中的texaphyrins类药物,是一种理性设计的小分子药物,通过一种独特的方式在细胞内发挥作用。Xcytrin具 有新型的作用机制,它是一种肿瘤特异性的活性氧簇(ROS) 分子细胞内发生器。因为癌细胞代谢旺盛(包括厌氧糖酵解),因此给药后Xcytrin能选择性的聚集在癌细胞内,又因为Xcytrin是一种常磁性化合 物,因此可以进行磁共振成象(MRI)。MRI试验已经证明了Xcytrin对原发和转移肿瘤具有靶向作用。在癌细胞内部,Xcytrin破坏细胞代谢, 干扰能力流动,导致ROS的产生。通过这种机制,Xcytrin就有可能导致癌细胞对放疗和化疗产生的氧化应激(有氧化-还原作用参与的一种特殊的损伤) 更加敏感。在癌细胞内产生ROS能促进细胞调亡,导致选择性的杀死癌细胞的效果。
 最近进行的一个用Xcytrin和WBRT治疗脑转移的随机临床试验中,Xcytrin延长了已受到脑放射疗法治疗的患有脑转移的非小细胞肺癌病人的神经褪化的时间。在临床试验中Xcytrin已经被用于治疗400多个患者中,耐受性良好。
 62. 盐酸考尼伐坦(CONIVAPTAN HYDROCHLORIDE,YM-087) 68
 盐酸考尼伐坦是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。盐酸考尼伐坦注射剂(商品名:Vaprisok,Astekkas Pharma公司)于2005年12月29日获得FDA批准上市。
   【适应症】 盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)住院病人的治疗。
   【药理及药代动力学】 盐酸考尼伐坦是V1a和V2受体的双重抑制剂,体外实验显示,盐酸考尼伐坦与上述两种受体之间的亲和力极强,可达到纳摩尔(nanomokar)级。目前已知,精氨酸加压素效应是由肾脏集合管顶膜中水通道上的V2受体所介导的。
   盐酸考尼伐坦在体内与血浆蛋白广泛结合,在10~1000ng/mk浓度范围中,盐酸考尼伐坦的血浆蛋白结合率达到99%。盐酸考尼伐坦仅通过细胞色 素P450同功酶CYP3A4代谢,其代谢产物目前已发现有4种。研究发现,在静脉(10mg)或口服(20mg)给药后,盐酸考尼伐坦的粪排泄率约为 83%,尿排泄率约为12%。与肾功能正常患者相比,肾功能减退(CrCk<60mk/min)患者的药时曲线下面积(AUC)要高80%左右。
   【注意事项】 盐酸考尼伐坦禁用于血容量减少的低钠血症患者,也不应用于充血性心力衰竭患者。肝病患者、肾功能减退患者、妊娠或哺乳期女性应慎用盐酸考尼伐坦。
   【药物相互作用】 盐酸考尼伐坦是CYP3A4的底物。当盐酸考尼伐坦与CYP3A4抑制剂合用时可能导致前者血药浓度升高。因此,盐酸考尼伐坦不可与CYP3A4的强效抑 制剂,如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦和印地那韦等合用。盐酸考尼伐坦同时又是CYP3A4的一种强效抑制剂。在临床试验中,有2例正在服用经 CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂的患者在口服盐酸考尼伐坦后出现横纹肌溶解症。
   【不良反应】 即使是在正规使用的情况下,盐酸考尼伐坦也有可能引起明显的注射部位反应。
   【剂量及用药】 Vaprisok(盐酸考尼伐坦注射剂)的规格为4mk20mg,一般在15~30℃下避光保存(不可保存在15℃以下环境)。Vaprisok只能经 大静脉给药,建议每天更换一次注射部位,以减轻可能出现的血管刺激反应。Vaprisok只能用5%葡萄糖注射液稀释给药,而不适用于乳酸林格注射液或生 理盐水。
   在负荷剂量给药时,抽取4mk:20mg,盐酸考尼伐坦注射剂,加入到100mk 5%葡萄糖注射液中给药,输注时间至少30分钟。在维持剂量给药时,抽取4mk(20mg)盐酸考尼伐坦注射剂,加入到250mk 5%葡萄糖注射液中给药,输注时间为24小时。
   【用药提示】 盐酸考尼伐坦注射剂必须在医生的指导和监督下使用。由于盐酸考尼伐坦注射剂存在较多的具有临床意义的药物相互作用,因此医生在用药前应问清楚患者详细的用药史。
63. PANITUMUMAB(ABX-EGF) 70
结直肠癌治疗药panitumumab是第一个完全人源化单克隆抗体,靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)。2005年7月,panitumumab 获得FDA快速通道审批资格。2005年底,安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了本品生物制剂许可申请用于治疗化疗失败后转移性结 直肠癌患者。
 Panitumumab是一种IgG2单克隆抗体,与EGFR具有高亲和性。panitumumab运用Abgenix公司的XenoMouse技术研发 而成,为完全人源化的单克隆抗体,没有任何鼠蛋白。人体免疫系统可以识别嵌合抗体中的鼠蛋白,从而引起免疫应答,表现为输液反应、变态反应和过敏反应。完 全人源化单克隆抗体可以在提供有效治疗的同时减少此类免疫应答。EGFR正常情况下帮助调节人体内细胞的生长,但其也会刺激癌细胞生长。EGFR存在于癌 细胞的表面,当体内出现蛋白质与EGFR相结合时EGFR会被激活,如表皮生长因子(EGF)或转化生长因子a(TGF-alpha)。结合改变了 EGFR的形态,刺激肿瘤细胞的生长。panitumumab 与EGFR相结合,可阻止其与EGF或TGF-alpha结合,从而阻断了癌细胞生长。
 据了解,结直肠癌是美国第三大癌症。美国癌症协会预计2005年新确诊的结肠癌患者多达104950人,其中包括48290位男性患者和56660位女性 患者;新确诊的直肠癌患者多达42340人。panitumumab上市后最终将与ImClone公司和百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)的抗肿瘤药西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)竞争市场,不过借助安进现有的销售网络,以及本品的自身优势,很有可能超过 Erbitux。与Erbitux相比,panitumumab拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。panitumumab每两周给药1 次,Erbitux为每周给药1次。panitumumab是一种完全人源化抗体,而Erbitux是部分鼠源化抗体,显然panitumumab的耐受 性将更好。业界分析师认为,本品有望超过10亿美元的销售额。
 64. INGN-201(ADVEXIN) 70 腺病毒P53基因药  头颈癌治疗药
      Advexin是利用非复制和非整合腺病毒载体表达肿瘤抑制基因p53,适应症是头颈部肿瘤。普遍认为,p53基因产物是最重要的癌症抑制蛋白,其 表达缺陷或功能缺陷在肿瘤中最为常见。Advexin正是利用这一发现,在患者体内或肿瘤局部表达正常的p53蛋白。
      2007年4月24日,美国生物技术公司Introgen (Nasdaq: INGN)宣布开始其p53基因药Advexin的III期临床研究的疗效分析,I和II期临床研究提示,Advexin对实体肿瘤有明显的疗效。这是自 我国2001年批准“今又生”上市以来,国际上第一个以p53表达为基础的基因治疗药物进入上市审批程序。还没有发现其他基因治疗药上市,尽管有1400 个在临床研究的不同阶段。
      Advexin的III期临床研究以氨甲蝶龄为对照组,适应症是难治性头颈部肿瘤,以临床表现(肿瘤反应和总体生存率)和p53蛋白水平为评判标 准,采取随机可控的研究模式。在此之前,Introgen接到FDA的通知,让其加速分析III期临床研究的安全数据。公司委托一个独立的数据安全监测委 员会进行了安全性分析,结果没有发现任何风险。公司希望在2007年内完成所有在美国和欧洲上市的报批程序。
      Advexin? is a vaccine that contains very high concentrations of the p53 protein. Advexin? is administered into or near the site of cancer and has demonstrated the ability to make cancer cells more sensitive to the killing effects of chemotherapy.
65. TOLAMBA (AMB A1 LINKED MOLECULE)(AIC) 71 过敏性鼻炎药
 TOLAMBA将Dynavax公司的专利ISS分子和纯化的主要豕草变态反应原(被称为Amb a 1)交联。TOLAMBA以季节性豕草过敏性鼻炎的病原为靶点。ISS和Amb a 1相结合将使两者对相同的免疫细胞发生协同作用,因此能够产生高度特异性和有潜力的抑制豕草变态反应Th2响应和炎症的效果。
 免疫刺激序列(ISS)是一种短的合成DNA分子,能够刺激Th1免疫响应,抑制Th2免疫响应。ISS含有一种特殊序列,能够激活天然免疫系统。ISS 能够被含有一种特定受体(被称为Toll样受体9或TLR-9)的树突细胞亚群识别。TLR-9和ISS的相互作用能够触发一系列生物事件,导致Th2免 疫响应受抑制,Th1免疫响应被增强。
 About ISS Technology
    Immunostimulatory sequences (ISS) are short synthetic DNA molecules that stimulate a Th1 immune response while uppressing Th2 immune responses. ISS contain specialized sequences that activate the innate immune system. ISS are recognized by a  specialized subset of dendritic cells containing a unique receptor called Toll-Like Receptor 9, or TLR-9. The interaction of TLR-9 with ISS triggers the biological events that lead to the suppression of the Th2 immune response and the enhancement of the Th1 immune response.
 66. 那他珠单抗(NATALIZUMAB,ANTEGREN) 72
  那他珠单抗(NATALIZUMAB)作为单一疗法用于治疗复发性多发性硬化病(MS)的单克隆抗体,可减缓MS致残进度,减少临床加重(复发)频率。
   该药于2004年11月首次获得FDA批准,但在临床试验中有3名病人发生多病灶性进行性脑白质病(PML)。PML是一种严重而罕见的大脑病毒感染 性疾病,通常会导致患者死亡或严重致残,3名病人中两例为致死性。生产者Biogen-Idec公司在2005年2月将该药召回。基于这些信息,FDA在 2005年2月暂停了该药的临床试验。今年2月,通过对参与前期临床试验的病人重新进行审查,证实没有其他新增的PML病例后,FDA才允许其恢复临床试 验。
   为了减少病人未来发生PML的可能性,也为了使那他珠单抗用于合适的MS病人,FDA于今年3月8日咨询了外周与中枢神经系统药物专家咨询委员会,专 家咨询委员会推荐了一个强制病人登记、定期跟踪以尽可能早地确认可能发生的PML病例,并试着确定感染发生原因的风险最小化方案,允许在此前提条件下重新 使用该药。作为回应,Biogen-Idec公司向FDA提交了一份风险管理计划,称作TOUCH处方项目,以有助于保证该药的安全使用。
   FDA对Biogen-Idec公司的风险管理计划和对原有上市申请改变的建议进行了详尽的审评后,决定那他珠单抗可以在具备下述特点的TOUCH处 方项目框架下使用:只有在该计划框架内登记的处方者、输液中心和药房才可以开具此药的处方、经销和使用本品;该药仅能用于在该计划框架内登记的患者;治疗 前,医疗专业人士应收集病人的核磁扫描图像以便于区别MS与可能发生的PML;必须对首次使用该药的病人,于第3个和第6个月进行评估,其后每6个月进行 1次评估,而且每次检查评估的结果应按时向BiogenIdec公司报告。
 67. AXOKINE 73 减肥药
 Axokine是一种名为睫状神经营养因子(CNTF)的人体天然蛋白质的遗传学重设计药物。临床前的研究表明,注射Axokine能通过血流达到脑临界 区域,即调节体重的下丘脑。人们相信Axokine能结合特殊受体,激活下丘脑的关键信号路径,从而抑制食欲并减轻体重。Axokine受体部位和 Axokine作用机理都和脂肪细胞释放的一种体重天然激素调节剂瘦素(leptin)类似,然而,大多数普通肥胖(饮食诱导肥胖)的动物模型对瘦素耐 药,而Axokine能够明显减轻动物体重。2000年11月的II 期临床结果显示,该药与安慰剂相比能显著减轻体重,数据有统计学意义,且有剂量依赖性。该药通常耐受性良好,未见任何严重不良反应报道。
 68. Vernalis V-10153(BB-10153) 74 溶解血栓药
 BB-10153 is an engineered variant of human plasminogen that is activated to plasmin by thrombin. Thrombus-selective induction of reperfusion and prevention of reocclusion have been demonstrated following bolus administration in animal models of thrombosis.
 该药能够克服现用药物出血的缺点。因为BB-10153是由凝血酶激活的。而凝血酶只有在新鲜血栓形成的部位才能产生。所以,BB-10153一旦被激活,它只能溶解新近形成或正在形成的血栓。
 69. 癌症疫苗(CANVAXIN)  
 Canvaxin(TM)疫苗是CancerVax公司的主要产品,它是一个异源性的全细胞疫苗,其上表达的肿瘤相关抗体至少有20多种,其中14种与结 肠癌特异相关-因而CancerVax公司认为可以此刺激机体产生全面的免疫反应。与化疗不同的是,Canvaxin(TM)可对机体自身的免疫系统进行 全面调控,从而使得机体能够针对癌症产生细胞免疫(由T细胞介导)和体液免疫(由抗体介导)两大效应。
 70. CERTOLIZUMAB PEGOL(CDP870)   Crohn(克罗恩病)和类风湿性关节炎RA
 比利时UCB制药公司和Nektar公司合作开发的聚乙二醇化人源化抗TNF-α抗体Fab片段产品(肿瘤坏死因子)certolizumab pegol(CDD-870,Cimzia)采用了Nektar治疗公司先进的聚乙二醇化技术(Advanced PEGylation),其特殊部位连接着聚乙二醇,以延长循环半衰期,但仍保持结合活性.本品最初由Celltech公司开发,用于治疗Crohn病 (克罗恩病)和类风湿性关节炎. 有望在2008年获得批准用于治疗类风湿性关节炎和在2012年获得批准用于治疗银屑病。             
 71. CTLA4-IG融合蛋白(B7/CD28共刺激通路阻断剂)  
      施贵宝的CTLA4 Ig(Abatacept),一种可溶性的免疫抑制剂抗体,B7/CD28共刺激通路阻断剂。研究发现,T细胞表面还有一种CTLA4分子,它与它的“邻 居”CD28分子的结构很类似,也能够与“钥匙”B7分子结合,但CTLA4分子和B7分子结合后却无法开启T细胞活化的闸门。显而易见,这种竞争性结合 的后果将阻断CD28的共刺激效应,抑制T细胞的活化。科学家们根据这一原理构建了一种CTLA4-Ig融合蛋白,利用它与B7分子高亲和力(其亲和力是 CD28分子的20多倍)的特性,专门用来保护“第二把锁”CD28分子不被“钥匙”B7分子开启,从而使T细胞无法活化,进入无能状态。
      Abatacept是百时美施贵宝公司第一个自行开发的生物制剂,用于治疗类风湿性关节炎,并将是新一类制剂(选择性T细胞联合刺激调节剂)中的第 一个。而Methotrext是一种能够抑制DNA、RNA和蛋白质合成的抗代谢药物。AIM研究是对药物Abatacept在Methotrxt反应不 佳患者中的影响进行长期的临床试验。
最新的研究数据表明选择性T细胞联合刺激调节剂Abatacept能够在两年的时间里持续抑制对药物methotrexate反应不佳的风湿性关节炎患者病情的恶化。
药物Abatacept能够抑制身体中T细胞攻击自己关节时所需的血液信号。在AIM第一阶段的双盲试验中,已经证明这种药物能够显著缓解对methotrxate反应不佳的风湿性关节炎患者的关节损伤程度。这项长期拓展试验的目的是分析该药物的长期效果。
试验中,433名患者和219名患者被随机划分到abatacept组和安慰剂组,并且两组中分别有385人和162人完成了双盲试验阶段。在这项长期拓展研究中,有539名患者接受了Abatacept治疗。
数据显示,接受两年的abatecept治疗能缓解对methotrexate反应不佳的风湿性关节炎患者结构性损伤的程度,并且两年治疗的效果明显要比一年时的效果好。
这些结果为那些对药物methotrexate反应不佳的风湿性关节炎患者提供了一个有价值的治疗选择。而且,两年的abatecept治疗效果明显比一年时的治疗效果好的事实表明这种新药能够长时间持续性地缓解关节损伤。

72. DX-88 76
  DX-88是Dyax公司与Genzyme合作研发的血管舒张素抑制剂药物,是一种人工重组的小分子蛋白质,它在体外可以高亲和地抑制血管舒张素的活 性。与其他C1酯酶抑制剂不同,DX-88特异抑制血管舒张素的活性而不抑制其他丝氨酸蛋白酶的活性。血管舒张素是治疗HAE最常见的靶点,因为它是炎症 级联反应中的关键酶之一,它可以激活血管舒张肽(bradykinin),而后者正式HAE发作时疼痛和水肿的直接原因。DX-88由Dyax公司发现, 目前该药正由Dyax公司和Genzyme公司合作开发用于治疗遗传性血管性水肿HAE.
   美国FDA和欧洲的药物管理部门分别授予静脉注射用的DX-88罕见药地位,该药在美国还被制定为快速审批药物。
 HAE是一种罕见的致命的遗传病,其特点是血管突然发生急性膨胀和炎症,这种疾病不仅可以影响外周的手、脚和脸部等端部组织,腹部组织,生殖器,还可以形 成致命的喉部水肿。严重的面部水肿也可能发展为喉部水肿。HAE的发病率大约为万分之一到5万分之一。该病是由于C1酯酶抑制剂缺乏而形成的,后者是一种 天然存在的分子,它可以抑制血管舒张素和其他丝氨酸蛋白酶的活性。
 由HAE而导致的腹部阻塞通常伴随着严重的疼痛、恶心和呕吐等症状,这些症状是由于小肠肠壁的水肿而导致的。外周发作的血管水肿常导致毁容,而所有类型的 HAE都会使人虚弱。患者平均每年要发作12次,如果不加治疗,每次大约需要2到5天。HAE发作的不定性增加了患者的恐惧心理,而且喉部水肿会快速阻塞 气管。
   每年欧洲和美国约有1万人被确证患上了这种疾病。目前美国还没有批准HAE的疗法。成年患者通常通过长期使用合成类固醇来降低HAE的发作频率。在一 些欧洲国家可以得到血浆来源的C1酯酶抑制剂,但是正如所有的血浆产品一样,C1酯酶抑制剂也有可能带有血液病毒,而且该产品并非血管舒张素的特异抑制 剂。
 
73. ECULIZUMAB 77 人源型抗C5单克隆抗体 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)
 eculizumab是一种治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的有效药物。2003年12月,Alexion公司宣布美国FDA和European Agency for the Evaluation of Medicinal Products批准eculizumab治疗PNH的罕见药资格。PNH是一种获得性遗传性血液疾病,属溶血性贫血,患者的红细胞被自身的补体系统破 坏,其特征是严重贫血、慢性疲劳和间歇性暗色尿,被称为血红蛋白尿。PNH患者还容易发生威胁生命的血块或血栓形成,它们是此疾病的主要致死原因(大约 50%)。PNH患者后天性缺乏正常情况下保护红细胞免遭人体天然免疫细胞破坏的蛋白质,被称为补体级联(complement cascade)。缺乏这些补体抑制因子蛋白会导致PNH红细胞容易被破坏(溶血),表现为血红蛋白减少,从而导致病人贫血。Eculizumab是一种 长效C5终末补体抑制剂,选择性地阻断终末补体的激活,因此可用来治疗PNH。在某些情况下,PNH患者依赖输血来维持病情。目前,此疾病的医生处方包括 类固醇或其他免疫抑制药物,用于控制贫血症状,目前还没有专门治疗PNH的药物得到批准。据估计,美国有大约2000到10000名PNH患者。
 74. ETC-216   ApoA-I Milano(AIM)
 一种新型降血脂注射药物,能模仿高密度脂蛋白(HDL)的作用,清除阻塞动脉的脂斑。
 75. HSPE7-1ST GENERATION(HSPE7) 78
HspE7是一种创新的研究中的医疗性疫苗,用於治疗人类乳突病毒(human papillomavirus ,HPV)相关的严重病症RRP。
 复发性呼吸道多发性乳头瘤RRP是一种和引发生殖器疣相同的人乳头状瘤病毒(HPV)造成的上呼吸道疣疾病。是一种严重的消耗性疾病,由同种类型的可以引 起生殖器疣的6型及11型人类乳头状瘤病毒(HPV)引起。RRP的乳头状瘤主要发生在喉部及声带,但可以扩散到气管及肺部,可因上呼吸道狭窄而使患儿致 命。可死于呼吸道阻塞、癌变、疾病的蔓延或手术治疗的并发症。目前,RRP的唯一可行性治疗就是手术,仍然没有被核准的药物及免疫疗法。RRP患儿每年平 均要进行4-5次手术,有的甚至在一生中要进行数百次手术。
 人类乳头状瘤病毒(HPV)是世界上性传播疾病的最常见病因。有50-70%的性活跃期男女患有生殖器HPV感染。仅仅在美国,每年就有550万生殖器 HPV感染的新增病例,其中包括超过100万的生殖器疣病例。除生殖器疣外,HPV感染还可以引起各种癌前病变(直肠及宫颈的不典型增生)、宫颈癌、直肠 癌以及相关的头颈部肿瘤。
 
76. 人乳头状瘤病毒疫苗(HPV VACCINE) 79
具有代表性的是默克的四价Gardasil和葛兰素史克的二价Cervarix,用于预防最常见的与癌症相关的16、18型HPV。Gardasil还可 以预防6、11型HPV,它们可引起男女生殖器疣。由于这些疫苗必须在性生活开始之前应用,所以ACIP正在制定用于11、12岁女孩的推荐标准。在首次 接种HPV疫苗之后的2个月以6个月必须再分别接种1次。
 
77. HUMAX-IL-15 人类cytokine IL-15靶向抗体。
 HuMax-IL-15, a human antibody targeting the cytokine IL-15 (a regulatory substance produced by cells in the immune system) demonstrated the ability to effectively contain inflammation in recent pre-clinical studies.

78. ISEGANAN HYDROCHLORIDE 80 抗生素类
 Iseganan盐酸盐(IB一367)是Intra Biotics公司开发成功的一种新的抗微生物多肽,是以人体内发现的天然蛋白溶菌素(protegrin,PG) 为基础合成的。具有广谱活性,能克服耐药性问题,能够抑制需氧和厌氧的革兰阳性或阴性细菌及真菌生长,能明显地减少微生物定植,Iseganan的主要适 应症是用于抗癌治疗中引发的口腔粘膜炎,Ⅰ期临床试验认为它是一个治疗囊性纤维化(CF)有希望的新药. 但对VAP的发生率和近期死亡率没有影响。
 79. BELIMUMAB(LYMPHOSTAT-B) 80 
 单克隆抗体贝利单抗belimumab(lymphostat-b)是以B细胞为靶标治疗RA的药物(可溶性B-淋巴细胞刺激因子抑制剂),用于治疗中、 重度类风湿性关节炎,2007年02月欧洲抗风湿病联盟年度会议上公布的一项研究结果表明,贝利单抗(belimumab)可能对系统性红斑狼疮 (SLE)有效,尤其是对血清反应阳性的患者。
 80. 脑膜炎疫苗(MENACTRA) 81 (白喉类毒素结合物疫苗)
 ACWY流脑结合疫苗最早由巴斯德开发成功,并于2005年上市,商品名为“Menactra”。该疫苗可以预防流行性脑脊髓膜炎,是第一个长效的流脑疫 苗,目前批准的使用人群是11~55岁。是第一种用于预防脑膜炎的四价体共轭物,对脑膜炎的四个亚型(A,C,Y,W-135)均起到预防作用。该产品的 临床研究在继续进行,巴斯德期望将该疫苗的使用人群扩大到1~10岁。但美国CDC警告:Menactra可能与Guillain  Barre综合征相 关,但这并未影响该疫苗的销售,分析师预计,Menactra的销售额将超过10亿美元。葛兰素史克也在开发4价的流脑结合疫苗,目前已经进入Ⅲ期临床研 究。这两家公司的4价流脑结合疫苗都还未申请国内注册
 我国的流脑多糖疫苗最早由兰州生物所上市,目前有不少公司在开发4价多糖疫苗及2价的结合疫苗,但是目前还没有厂家申报4价结合疫苗。
 81. NBI-3001 82
(NBI-3001)是一种IL-4融合毒素,用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)恶性脑肿瘤。IL-4融合毒素是一种蛋白质,是由血细胞分泌的生长因 子(IL-4)和具有破坏肿瘤细胞能力的假单胞菌外毒素连接而成的。IL-4对IL-4受体具有较高的亲和力,很多恶性脑肿瘤中高表达IL-4受体,而在 正常脑细胞中则不含有此受体。IL-4与位于成胶质细胞瘤细胞表面的IL-4受体紧密结合,将外毒素直接导入这些细胞中导致细胞死亡。
 82. NBI-6024 82
Neurocrine生物科学公司的糖尿病治疗性疫苗NBI-6024,用于1型糖尿病
 83. 豹蛙酶(RANPIRNASE,ONCONASE) 包含104个氨基酸的单肽链
 Onconase是第一个进入Ⅲ期临床研究的核糖核酸酶药物,用於治疗恶性间皮瘤。属於RNase A超家族,RNase活性低,细胞毒性强,体内、体外对多种肿瘤具显着杀伤作用;同时具有抗病毒活性,尤其是抗人类免疫缺陷病毒功能是今后研究和开发的重点。
 Onconase?是治疗不宜手术的恶性间皮瘤的新型药物。
 2006年1月Alfacell公布了ONCONASE(豹蛙酶,ranpirnase)治疗不能切除的恶性间皮细胞瘤(UMM)国际确证IIIb期临床 试验的最新进展情况。公司希望能够提前完成原定于2006年第一季度完成的316名患者的募集工作。另外,因为FDA已经授予ONCONASE治疗UMM 快速审批资格,所以公司计划加速新药审批程序(NDA)。
 ONCONASE? (ranpirnase) is a single peptide chain containing 104 amino acids. Ranpirnase has a molecular mass of approximately 12,000 daltons and an isoelectric point of approximately 9.5. The amino terminal residue is pyroglutamate
 In cancer cells, ONCONASE-induced intracellular RNA degradation triggers several biological effects simultaneously including the induction of the "intrinsic" (mitochondria) pathway of apoptosis and modulation of the expression of several key cell cycle regulatory factors
84. ONCOPHAGE 83
Antigenics 公司用于治疗肾细胞癌(RCC)的个体化癌症疫苗Oncophage (HSPPC-96),由于来源于每例病患的肿瘤,Oncophage含有患者特定癌组织的“抗原指纹”,可以使免疫系统重新靶向那些带有该指纹的癌细 胞。由于该药物对健康组织不起作用,所以没有传统的癌症治疗方法如化疗或放疗的毒副作用。其已被FDA授予快通道审批药物以及罕用药地位,用于治疗转移性 黑素瘤和肾细胞癌。
 85. OvaRex MAb(oregovomab) AltaRex公司卵巢癌治疗药物
   欧盟委员会指定OvaRex MAb(oregovomab)为治疗卵巢癌的罕见病用药。1996年该产品被FDA指定为罕见病用药,1998年被FDA宣布为快速审批的药品。
 OvaRex?是一种鼠科的单克隆抗体,对于在大部分晚期卵巢癌患者的癌细胞上过分表达的抗原CA125具有高度的特异性,作为一种免疫疗法它能够引起或强化机体对卵巢癌细胞的免疫应答反应。
 具体特点:
 *是一种完全的异体单克隆抗体(Mab),靶向作用于循环系统中的CA125。
 *引起机体对CA125及自身卵巢癌细胞广泛的免疫应答。
 *治疗过程中,药物的安全性良好,患者有着很好的生活质量。
 *用法为低剂量(2mg),静注20分,4-5次/年。
     OvaRex is an investigational immunotherapeutic monoclonal antibody (MAb) that is currently being studied in phase III pivotal clinical trials for the treatment of stage III/IV advanced ovarian cancer following successful completion of front-line therapy.  OvaRex targets CA125, a specific ovarian tumor marker present in circulation and on cancer cells that escaped removal following primary surgical treatment of advanced ovarian cancer.  OvaRex is designed to help patients fight their disease by stimulating a novel immune response.

    In January 2003, Unither Pharmaceuticals, a wholly owned subsidiary of United Therapeutics, initiated  two phase III trials, IMPACT I & II (IMmunotherapy Pivotal ovArian Cancer Trials) to support the filing of a biologics license application to market OvaRex.
    Each of the studies will be conducted among stage III/IV ovarian cancer patients who have successfully completed front-line therapy in the “watchful waiting” period where there are currently no approved treatments.  OvaRex has received both Orphan Drug Designation and Fast Track status by the U.S. Food and Drug Administration in this indication. The two double-blind placebo-controlled studies will each enroll 177 patients, randomized 2:1 active versus placebo.  Over 60 centers throughout the United States will participate in these studies.  Patient enrollment is currently open and the study is expected to be fully enrolled in 15 months.  The study’s objectives are to compare time to relapse (TTR) between active drug and placebo, with secondary objectives including comparison of quality of life, immune response and safety between the two groups. Patients will also be followed for survival.
    More information about enrollment in the phase III clinical trial program for OvaRex and a list of participating clinical sites in the IMPACT trials may be obtained by accessing www.clinicaltrials.gov and entering the keyword: OvaRex.
 86. ALX1-11(PREOS) 85 骨质疏松症治疗候选药物
 一种重组人类甲状旁腺激素PTH(1-84)可以激活腺苷酸环化酶和磷酯酶C。其与人甲状旁腺自然产生的蛋白完全相同。能够显著提高绝经后妇女脊柱骨中的骨矿物质密度(BMD)及骨中矿物质的含量(BMC)。
 87. PRO-542 85
PRO 542是一个基因工程分子,它可以选择性地对准和中和HIV(该药正处于II期临床研究),PRO 140是一种人源性的单克隆抗体,可以对准HIV共受体CCR5(该药正处于I期研究)。
 88. PROVENGE 86 前列腺癌疫苗
 Provenge是采用Dendreon公司专利技术——抗原传递盒(AntigenDeliveryCassette)技术开发的一种肿瘤免疫治疗药 物,它通过刺激患者自身的免疫系统对抗前列腺癌。该技术利用在95%的前列腺癌中均能发现的一种前列腺酸性磷酸酶 (prostaticacidphosphatase,PAP)的重组物作为抗原,在靶抗原和病人自身的树突细胞相结合后,被再灌注到病人体内以刺激免疫 应答。本品已获得FDA快通道审批资格。目前正在和美国FDA达成的特殊评估协议下进行的关键性临床Ⅲ期研究(D9902B)中等待进一步的评价。
 美国(FDA)的一个顾问委员会,2007年3月29日认可了Provenge的安全性和有效性,有可能它将成为第一个获批准的能引导人体免疫系统对肿瘤 发起攻击的抗癌疫苗——首个能引导癌症患者自身免疫系统向肿瘤发起攻击的治疗性抗癌疫苗Provenge,正朝着获得正式批准的可能迈出了一大步——得到 FDA的认可.
 89. SPHERAMINE 86
Titan Pharmaceuticals(TTP)治疗晚期帕金森症的新药Spheramine(cultured human retinal pigment epithelial cells on microcarriers)
 90. SA-IGIV(VERONATE) 87 for the prevention of nosocomial (hospital-acquired) infections, caused by staphylococci in very low birth weight infants.
Veronate? is a polyclonal immune globulin that contains concentrated amounts of antibodies that target specific MSCRAMM ? proteins found on the surface of staphylococci。
 Inhibitex的Veronate为抗金黄色葡萄球菌(S. aureus)院内感染药物。该药得到了美国食品药物管理局的快速审批并指定为罕见药(两年内不允许销售其仿制药)。
 91. 透明质酸酶(VITRASE) 88
Vitrase是一种注射用药品,被批准作为其它注射用药品的辅助物(adjunct)以增加它们的吸收和分散(dispersion)。在眼科手术中,透明质酸酶与局部麻醉药复合使用已非常普遍。
 [药理作用]
   透明质酸酶增加组织通透性(permeability),并促进其它药品的扩散或分散,例如,加快麻醉药作用的发挥。Vitrase还被批准用作再水 合剂(rehydrating agents)的辅助物,并与某些成像剂(imaging agents)一起使用。Vitrase是羊来源型的透明质酸酶。
 [DESI有效性性评估]
   1970年,透明质酸酶的有效性根据药效研究实施程序(Drug Efficacy Study Implementation process,DESI)得到了评价和肯定。DESI是对药品有效性的一种回顾性评价,这些药品是通过1938年至1962年间的新药审查程序FDA已 认为安全并已批准上市的。
 [FDA认证]
   此次批准是基于专门的产品生产信息以及已出版的透明质酸酶文献和其他可获得的公开信息。生产商Ista Pharmaceuticals, Inc.(Ista药品公司)也开展了一个临床安全性研究。临床研究证明透明质酸酶是有效的,与使用透明质酸酶有关的大多数不良反应是过敏反应。出现这些 过敏反应的概率非常低。大量已发表的研究表明,包括过敏样反应(过敏)反应在内的事件的频率低于0.1%。
   Vitrase标识警告消费者不要在其可能造成有害后果的地方使用该药品。警告声明Vitrase不应当被用于减轻咬伤、螫伤、感染或炎症部位的肿胀,因为这可能扩大局部感染。
 92. 紫杉醇纳米制剂(ABRAXANE) 89
Abraxane是第一个非溶解纳米白蛋白结合化疗药物,用于治疗转移性乳癌用未经治疗的转移性癌症.Abraxane是采用专利的纳米技术,把其活性成 分紫杉醇(paclitaxel) 与只有红细胞质 1% 大小的纳米白蛋白颗粒结合在一起,可以有效的利用白蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管细胞壁,而且避免了各种溶解可能.与单纯紫杉醇相比 , 其作用时间更长,副作用小.在一项用于转移性乳腺癌的Ⅲ监床试验中, 显示其疗效和副作用特性优于紫杉醇Taxol.Abraxane 组患者可耐受较高剂量的紫杉醇 ,而中性白细胞减少症的发生率明显较低, 并且没有Taxol 出现的过敏反应.但由于Abraxane组患者服用了较高剂量的紫杉醇,其出现三级感觉神经疾病的机率会大大增加。
 93. 阿托伐他汀+TORCETRAPIB (ATORVASTATIN+TORCETRAPIB) 90
    辉瑞公司开发的一个降胆固醇药物复方制剂,是一种胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂torcetrapib与高密度脂蛋白胆固醇增强剂阿伐他汀 (atorvastatin,Lipitor)联合用药,用于治疗动脉粥样硬化和高血脂。Torcetrapib是辉瑞生产的一种治疗动脉粥样硬化AS和 脂蛋白紊乱的新的CETP抑制剂。
     2006年12月2日,FDA接到通知,由于接受torceptrapib/atorvastatin(T/A)组合疗法的患者与只接受 atorvastatin的患者相比死亡率上升,Pfizer公司将暂停一项大型的评价该研究性心血管疗法的3期试验。对T/A开发项目,和所有同类的开 发项目一样,FDA确保了Pfizer公司为参加该药开发的患者准备了适当的保护,包括知情的同意,一个对其研究结果的数据安全监视委员会(Data Safety Monitoring Board,DSMB),以及该开发项目以谨慎、渐进的形式进行。
     对该试验,DSMB曾一直进行死亡率数据的每月分析和许多结果的每季分析,包括中风、心脏病发作和血管再形成(如,冠状动脉支架或替代管手术),以确保患 者在该试验中一直是安全的。该独立委员会于2006年12月2日一早通知了Pfizer公司死亡率的发现结果,FDA于当日傍晚4点钟得到通 知,Pfizer公司计划停止此次试验和全部开发项目。
     FDA完全支持Pfizer公司暂停此次试验的决定。生物医疗研究监视系统在此案例中是有效的,确保了一旦发现某个信号,试验就被停止。FDA将继续与Pfizer公司和其他开发此类药物分子的申办人合作,确保到位适当的保护,在开发过程中尽早识别任何安全信号。
     临床试验是开发新医疗创新过程的其中一部分,并且医疗保健系统依靠这样的研究和患者自愿参与来改进疗法。临床试验常常让我们知道一些关于新医疗产品的意料 外的东西,有正面的也有负面的,这就是为什么新药获得上市批准前,经过谨慎设计并进行的试验是证明新药安全有效的上市前过程的一个重要部分。
 atorvastatin,Lipitor资料:
      Lipitor是人工合成的降血脂药物。它通过抑制HMG-CoA还原酶(reductase)  来限制胆固醇的生物合成。
 Lipitor对HMG-CoA  还原脢有选择性的竟争性抑製作用。HMG-CoA还原脢是催化胆固醇前体甲羟戊酸盐(mevalonate)合成的限 速酶。胆固醇与甘油叁酯是循环在血液中的脂蛋白复合物的一部份。脂蛋白复合物经超速离心以后可分为高密度(HDL)﹐中等密度(IDL)﹐低密度 (LDL)﹐和超低密度(VLDL)脂蛋白几个部份。甘油叁酯与胆固醇在肝臟结合成VLDL﹐然后释放进入血浆。在进入週围组织后﹐VLDL又与其高亲和 力受体结合生成LDL。
      临床与病理研究显示﹐血浆总胆固醇﹑LDL-胆固醇复合物和apoB脂蛋白(能与LDL-胆固醇复合物结合)水平的昇高可促进人类动脉粥样硬化发生﹐是诱发心血管疾病的风险因素。而HDL-胆固醇复合物则降低心血管疾病发生的风险。
      流行病学的研究证明心血管疾病发病率和死亡率的高低与血浆总胆固醇和LDL-胆固醇复合物的含量直接成正比﹐而与HDL-胆固醇的含量则成反比。
      在患有家族性与非家族性高胆固醇血症﹐以及混合性血浆脂蛋白失比例血症(dyslipidemia)的病人中﹐Lipitor能减少血浆总胆固醇﹑LDL-胆固醇复合物和  apoB脂蛋白的水平

94. 胰岛素纳米制剂(BASULIN) 90
该药是第一个一日1次可注射的控释、未修饰的人胰岛素长效制剂,用于I型和II型糖尿病。现已进入II期临床开发阶段。是第一个采用重组人胰岛素、而不是胰岛素类似物的控释胰岛素。它采用了Flamel公司开发的独有的纳米颗粒Medusa输送技术。
Basulin, a long-acting formulation of human insulin based on medusa nanoparticles 。
 ? Basulin? is the only once-a-day human insulin with a proof of efficacy in human clinical trials.
? Basulin has demonstrated a good safety and tolerability and confirmed the 24 hours efficacy in Phase IIa during 14 days with 20 patients.
? Basulin maintains the full activity of human insulin as a human growth hormone essential to reduce long-term complications associated with the lack of insulin (retinopathy, heart attack, amputation, etc...) compare to other strategies of insulin analogues (insulin glargine, insulin determir).
? Basulin? offers all the advantages of the present systems of injection (pen, syringe with 31tw gauge needle).
 ? The insulin market continues to grow significantly.
 ? Basulin? could reach the market in 2009 and is protected by patents until 2024.
 ? Basulin? is available for licensing worldwide.
 95. 吸入型胰岛素(EXUBERA) 91
  辉瑞公司10月13日宣布欧盟药品管理局人用药委员会对该公司的吸入性胰岛素产品Exubera(insulin human)的批准给予了积极的意见。该产品的适应症为用口服糖尿病治疗药无法控制而需要胰岛素治疗的成人2型糖尿病和需要长期胰岛素治疗的成人1型糖尿 病(经过权衡后,增加吸入性胰岛素效益大于风险的病例)。Exubera由辉瑞公司和赛诺非圣特拉堡公司合作开发,是一种吸入性的快速作用胰岛素。餐前使 用可模拟胰岛素对进食的正常反应。
  之前FDA咨询委员会也对吸入型胰岛素抱支持态度。吸入型胰岛素的乐观前景在于其治疗效果,它能够与绝大多数餐后注射型胰岛素相媲美,而同时又给患者提供了更方便,更舒适的治疗方式。病人的顺应性得到提高,因此获得更好的治疗结果。
  然而,反对者们坚持认为吸入型胰岛素仍有未解决的问题。一些人认为,吸入型胰岛素的便利的优点大部分还停留在理论阶段,但最主要的担心是这种给药方式 的安全性问题。尽管临床试验表明吸入型胰岛素对肺功能只是轻微的“非进行性”的影响,但仍有人坚持认为此种给药方式对肺功能的影响是长期性的。
  另一个争议的问题是胰岛素抗体的发生问题,要达到相近的效果,输入肺中的胰岛素的量可能是皮下注射胰岛素量的10倍。除了作为血糖控制激素外,胰岛素 的生长因子的作用也引起了人们的担心。长期皮下注射胰岛素,在注射位点会出现lipoproliferation(脂肪增殖)现象。但这个问题可以通过不 断的变换注射部位而得到避免。然而,如果证实了吸入型胰岛素会在肺部引起lipoproliferation,就不会这么容易避免了,而且它会导致严重的 肺功能减退。
  另外,吸入型胰岛素使用的是干粉胰岛素,意味着吸入的胰岛素单位不容易控制,可以吸入1个单位或3个单位的胰岛素,使给药剂量变动太大,这样顺应性的优点就不存在了。目前给药设备的精确度对这个问题的影响很大。
  某些分析家认为,尽管吸入型胰岛素有潜力成为革命性的药物,但是问题已经出现,假如吸入型胰岛素不如想象中的在疗效上有显著提高,那么加之这种新剂型的价格过高,则其市场空间会受很大影响。
 96. 长春新碱脂质体制剂(ONCO TCS VINCRISTINE) 91
长春新碱脂质体制剂(ONCO TCS VINCRISTINE) 是将已没有专利的抗癌药长春新碱胶囊化后装入INEX公司独有的药物输送系统跨膜载体系统(TCS)中,TCS技术允许抗癌药物以较高的浓度进入脂质载 体,在血流中有较长的循环时间并在肿瘤部位蓄积,接着药物可以缓慢地从载体中释放出来,从而增加药物的疗效。
 除了用于复发性侵袭性非霍奇金淋巴瘤,本品目前还有多项临床Ⅱ期临床研究正在进行中,包括作为NHL一线治疗用药(联合用药)、复发性霍奇金淋巴瘤、复发 性急性淋巴细胞白血病、与已批准抗肿瘤药利妥昔单抗(rituximab,Rituxan)联用用于复发NHL以及与已批准的抗肿瘤药依托泊苷 (etoposide)联用用于复发性NHL等。
 Inex Pharmaceuticals Corporation 2007年1月19日宣布美国FDA签发了关于抗肿瘤药长春新碱脂质体注射剂(vincristine sulfate liposomes injection,Marqibo)“不可批准”的决议函。信中认为基于目前提交的Ⅱ期临床研究数据,按照FDA加快审批规则,本品用于复发性侵袭性非 霍奇金淋巴瘤的新药申请不能获得批准。
  
 97. 普拉睾酮(PRASTERONE,PRESTARA) 92
通用名: 普拉睾酮钠
英文名: Prasterone Sodium
成分: 普拉睾酮。        
药物作用: 为同化激素类药物,蛋白同化作用较强,在体内可转化为雌激素,因此使宫颈组织脱氢表雄甾酮及雌激素含量增加,引起血管扩张,通透性增加,含水量增加,间质 浮肿,使颈管软化。还可使基质成分或酸性黏多糖等增加,导致颈管成熟,颈管变软,伸展性加强有利于分娩。对子宫成熟不全(子宫口开大不全、颈管消退不全、 颈管软化不全)有促进成熟作用,可减少产程延长及过期产。        
适应症: 晚期子宫颈管成熟不全(子宫口开大不全、颈管消退不全、颈管软化不全)。
用法与用量: 对妊娠晚期的孕妇,将100mg溶于10ml的注射用水或5%葡萄糖注射液中缓慢静脉注射。1次/日,100~200mg/次,每周2~3次。
不良反应: 可有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、耳鸣、手指麻木、手浮肿等。  
禁忌症: 妊娠初期禁用。        
包装:片剂,注射液
储存: 避光保存
注意事项: ①不能用氯化钠注射液溶解(可浑浊)。
②低于20℃时难以溶解,可用低温(30~40℃)加温。
③溶液不稳定,应临用时配制,且于溶解后应尽快使用。
有效期: 两年
美国约翰斯•霍普金斯大学医学中心Petri等的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究显示,普拉睾酮有助于改善或稳定活动期系统性红斑狼疮(SLE)患者的临床症状和体征。
 该研究纳入了27个医学中心至少接受SLE标准治疗已6周的381例活动期SLE成年女性患者,除持续标准治疗外,分别接受普拉睾酮200 mg/d或安慰剂治疗12个月。结果显示,普拉睾酮组的临床有效率显著高于安慰剂组(58.5%对44.5%);在不良反应方面,普拉睾酮组的痤疮和多毛 症发生率虽有增高,但大多数症状较轻,无需停药治疗,肌痛和口腔口炎发生率却都显著降低。此外,普拉睾酮组的血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油 三酯和补体C3 水平都显著降低,睾酮和雌二醇水平升高。
 Petri指出,在不能耐受或不愿意接受多种免疫抑制剂或大剂量皮质类固醇治疗的患者中,普拉睾酮可使其获益。
 98. 聚谷氨酸紫杉醇 XYOTAX (PACLITAXEL POLYGLUTAMATE  CT-2103)
    聚谷氨酸紫杉醇是紫杉醇(paclitaxel)与一种水溶性生物可降解聚谷氨酸聚合物的结合体,溶解度比紫杉醇大80000倍。这种聚合物技术创造出一 种新化学实体,能将更多更有效的活性化疗药紫杉醇选择性地输送到肿瘤部位。与正常组织的血管不同,肿瘤组织血管对如聚谷氨酸这样的分子是多孔性的。临床前 研究表明,Xyotax能被肿瘤血管优先捕获,使更多剂量的化疗药进入肿瘤,相对少地进入正常组织。所以它可能比现有化疗药更有效并且严重毒副作用更少。
     Cell Therapeutics公司已在美国和欧洲分别提交聚谷氨酸紫杉醇(Xyotax)用于非小细胞肺癌的新药申请。不过,2项新药申请稍有不同,在美国申 请的适应证为PS2非小细胞肺癌女性患者的一线治疗,而在欧洲提出的申请仍是作为PS2肺癌患者的一线药物,但不限于女性患者使用。
     关于聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex,XYOTAX)+卡铂疗法用于肺癌的Ⅲ期临床研究(STELLAR 3)没有达到主要研究终点,但是研究结果也显示该疗法的患者存活率并不逊于紫杉醇+卡铂的联用方案。和标准治疗方案(紫杉醇+卡铂)相比,接受含本品方案 的患者脱发和其它不良反应的发生率显著降低,这些不良反应包括肌肉和关节痛、心脏和神经损害等。含本品方案通过约10分钟的输注给药,而不需类固醇药物或 其它预防性用药。尽管没有进行预防性用药,治疗组过敏反应也极少发生。
     STELLAR系列临床研究是到目前为止规模最大的关于非小细胞肺癌二线疗法或临床表现差(PS2)NSCLC患者的一线疗法的随机性临床研究。
     XYOTAX (Zi-o-taks) is a novel chemotherapeutic agent that links paclitaxel to a biodegradable polymer using olyglutamate drug delivery technology. XYOTAX was designed to improve the delivery of paclitaxel to tumor tissue while protecting normal tissue from toxic side effects.
     Because the polymer is water-soluble, XYOTAX can be administered without solvents and other required premedications. It also can be infused over an average of ten to twenty minutes. When bound to the polymer, the chemotherapy is rendered inactive, potentially sparing normal tissue's exposure to high levels of unbound, active chemotherapy and its associated toxicities. XYOTAX remains stable in the bloodstream for several days after administration; this prolonged circulation allows the passive accumulation of XYOTAX in tumor tissue.
    XYOTAX Clinical Research
    We are currently studying XYOTAX? in pivotal trials for non-small cell lung (NSCLC) and ovarian cancers. We also have developed a comprehensive research program to evaluate XYOTAX as potential treatment in additional tumor types, including breast and prostate. Data from a phase I study of XYOTAX? given in combination with radiation for patients with esophageal or gastric cancer also has been published.
 
99. 舒洛地昔(SULODEXIDE,KRX-101) 95
药理作用:   为一种对动脉和静脉系统均有显著抗血栓活性的糖胺聚糖,通过抑制一些凝血因子(主要为因子Ⅹa,对凝血酶较少)、血小板聚集、激活循环中和血管壁的纤溶系统而发挥其抗血栓作用,还可使改变了的血液粘滞指标恢复正常。
剂型剂量:   胶囊:250LSU,注射剂:500LSU。
作用用途:   用于血栓性疾病。
用法用量:   口服。成人每次250LSU,每日2次。肌注或静注。成人每次500LSU,每日1次。
不良反应:   口服后可有恶心、呕吐和上腹痛等;注射部位疼痛、烧灼感及血肿;罕见过敏反应及皮肤反应。
禁用或慎用: 对本品、肝素和肝素样药品过敏者、出血性疾病、有出血可能及孕妇忌用,用抗凝治疗者慎用。
注意事项:   一般先用注射剂,15~20天后改口服维持30~40天,1年至少用2次上述完整治疗周期。
 100. 米那普仑(MILNACIPRAN) 95
 适应症:本品适用于治疗各种抑郁症。
 项目介绍:
 Cypress Bioscience公司的米那普仑(milnacipran)即将开始进入Ⅲ期临床试验,用以治疗纤维肌痛综合征。目前,尚无产品获FDA批准用于该适 应症。公司称,这种慢性疼痛疾病影响着500万~700万美国人 。米那普仑是一种去甲肾上腺素5-羟色胺重摄取抑制剂,是Cypress公司从法国Pierre Fabre Medicament公司转让到的。该产品已在22个国家获准用于治疗非疼痛性疾病如抑郁症。
 一、性状:本品盐酸盐为白色结晶粉末,MP179~181℃。
 二、药理作用:本品为第4代抗抑郁药,能同时抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收,并且作用强度相同。通过对受体和结合位点大量研究发现, 本品与任何神经冲动受体结合力都很小,但却和与5-羟色胺重吸收有关的3H标记丙咪嗪结合位点有着高亲和力,故抑制5-羟色胺的再吸收。本品对单胺氧化酶 的活性无任何影响。一系列的传统行为测试表明,本品具有很强的抗抑郁作用,ED50=0.5~1mg/kg(po)。在去甲肾上腺素能指征测试中,本品对 育享宾毒性的协同作用和对丁苯那嗪所致下垂体的抑制作用是地昔帕明的3~5倍,是米帕明的10~12倍。在5-羟色胺系统兴奋(如色胺酸或5-羟色胺酸) 测试中,本品作用与地昔帕明等同而稍微弱于米帕明。同样,在"行为绝望"测试中,本品作用比上述两药强得多。试验中未发现本品有抗胆碱能效果。口服剂量超 过100mg/kg 时有轻微镇静使用,在大鼠的急性毒理测试中,本品口服的LD50大于300mg/kg。大鼠和猴对本品有极好的耐受性。
 三、药代动力:给予健康志愿者50mg 14C标记的米西普朗,24h内在尿液中发现了大部分的放射性物质,表明至少90%的药物己被吸收。本品主要以原形和1分子葡萄糖醛酸化合物形式代谢。本 品服用后3h达到药峰浓度,原药和放射性物质以6~8h的半衰期平行消除。本品的药动学参数与剂量无关,口服剂量范围于25~200mg时药物剂量与血药 浓度呈线性关系。

 

作者:北京北实纵横科技发展有限公司 来源:官网 发布时间:2012年01月04日
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